百年胰岛素与四十余载GLP-1RA，糖尿病治疗的过去、现在与未来

*仅供医学专业人士阅读参考

引言

糖尿病，作为一种古老的疾病，困扰着人类数千年。百年来，胰岛素从无到有，从动物胰岛素到人胰岛素，再到如今的超长效、超短效胰岛素类似物，每一次变革都承载着无数科研人员的心血，也都为患者带来了新的希望。而GLP-1RA的出现，更是如同在控糖领域投下了一颗重磅炸弹，它的40余年发展历程，见证着人类对糖尿病治疗更精准、更全面的追求。如今，新型药物不断涌现，它们将如何助力糖尿病患者走向更光明的未来？让我们一同探寻。

胰岛素的百年辉煌征程

1921年，加拿大多伦多大学的外科医生班廷和贝斯特在经历了无数次失败后，终于从狗的胰腺中提取出了胰岛素，并在次年成功应用于糖尿病患者的治疗，开启了糖尿病治疗的新纪元。1923年，胰岛素实现大规模商业生产，使得更多患者能够受益于这一救命药物。当时使用的主要是动物胰岛素，虽然能有效降低血糖，但毕竟是异种蛋白，部分患者会出现过敏等不良反应。

20世纪50年代，口服降糖药开始崭露头角，如磺酰脲类药物，它能够刺激胰腺分泌更多胰岛素，为患者提供了除注射胰岛素外的另一种选择。然而，对于1型糖尿病患者以及部分病情严重的2型糖尿病患者而言，胰岛素依旧是不可或缺的治疗手段。

到了80年代，重组DNA技术的诞生推动了人胰岛素的问世，它与人自身产生的胰岛素结构完全相同，极大地降低了过敏等不良反应的发生风险。90年代以后，胰岛素研发迎来新突破，长效和超短效胰岛素类似物相继问世。超短效胰岛素类似物如门冬胰岛素、赖脯胰岛素等，能在短时间内起效，维持大约3个小时，很好地模拟了生理胰岛素的餐时分泌模式；长效胰岛素类似物的出现，则为患者提供了更平稳的基础胰岛素补充，减少了血糖波动和夜间低血糖风险。

近年来，二代长效胰岛素类似物如德谷胰岛素更是将基础胰岛素的作用曲线进一步延长和平稳。2024年，全球首个胰岛素周制剂依柯胰岛素注射液在中国获批上市，一周仅需注射一次，极大地改善了胰岛素治疗的依从性。这一百年来，胰岛素不断更新迭代，每一步都向着更精准、更安全、更便捷的方向迈进，始终在糖尿病治疗领域扮演着基石般的角色。

GLP-1RA的40余年崛起之路

1985年，天然GLP-1首次被发现，它由肠道L细胞分泌，以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌，且对胰高血糖素分泌有抑制作用，为糖尿病治疗提供了新的靶点。然而，天然GLP-1半衰期极短，仅2分钟左右，这让其临床应用受到极大限制。

1990年，Exendin-4被发现，它是一种在希拉毒蜥唾液中发现的激素，具有促胰岛素分泌和抗高血糖活性，且半衰期比天然GLP-1长得多。2005年，Exendin-4人工合成品艾塞那肽作为首款GLP-1RA药物获批上市，开启了GLP-1RA赛道的竞争。

2009-2010年，诺和诺德的利拉鲁肽在欧美获批治疗2型糖尿病，成为首个一天一次给药的GLP-1RA注射液。此后，礼来基于融合蛋白技术开发出首个一周一次给药的GLP-1RA药物度拉糖肽，并于2014年获FDA批准上市。2017年，诺和诺德推出的司美格鲁肽成为迄今最成功的长效GLP-1RA产品之一，它不仅能强效降糖和减重，还兼具心血管获益。

除了单靶点的GLP-1RA药物不断发展，双靶点激动剂也逐渐崭露头角。这些GLP-1RA药物的出现，不仅为糖尿病患者提供了更多选择，还凭借其葡萄糖浓度依赖性降糖机制，降低了低血糖风险，同时兼具减重、心血管保护等多方面优势，成为了糖尿病治疗领域的一颗耀眼明星。

新型药物涌现，共筑光明未来

除了胰岛素和GLP-1RA的不断升级迭代，近年来糖尿病治疗领域更是迎来了众多新型药物，它们从不同机制出发，为患者带来了更全面、更个性化的治疗方案。

二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂通过抑制DPP-4酶的活性，延长体内GLP-1等肠促胰素的作用时间，从而促进胰岛素分泌，降低血糖。这类药物口服方便，低血糖风险较低，不良反应相对较少，成为了许多患者联合治疗的优选。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂则另辟蹊径，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄来降低血糖。它不仅能有效降糖，还具有心血管和肾脏保护作用，对合并心血管疾病、心衰或慢性肾病的患者尤为适用。

还有葡萄糖激酶激活剂，多格列艾汀片通过激活葡萄糖激酶，调节血糖稳态，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，且低血糖风险较低，为患者提供了全新且有效的治疗选择。

此外，一些多靶点作用的抗糖药物也在研发中，它们旨在综合调节血糖代谢的多个环节，从多个角度对抗高血糖，为患者带来更全面、更有效的治疗。

小结

回首过去，胰岛素的百年发展历程和GLP-1RA的40余年奋进之路，都是人类对抗糖尿病的伟大史诗。它们见证了医学科技的不断进步，也拯救了无数患者的生命。展望未来，随着新型药物的不断涌现和研发的深入，糖尿病治疗将更加精准、多元和个性化。我们有理由相信，在全体科研人员、医务人员以及患者的共同努力下，糖尿病患者将拥有一个更加光明、健康、充满希望的未来，能够更好地融入生活，享受生命的每一刻美好。

参考文献：

[1]THE NEW TREATMENT OF DIABETES BY INSULIN: A STATEMENT FROM THE MEDICAL RESEARCH COUNCIL[J]. The Lancet,1922,200(5177).[2]Sims, Emily K et al. “100 years of insulin: celebrating the past, present and future of diabetes therapy.” Nature medicine vol. 27,7 (2021): 1154-1164.[3]Hegele RA, Maltman GM. Insulin's centenary: the birth of an idea. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Dec;8(12):971-977.[4]李乃适, “北京协和医院 1923 年第 1 例使用胰岛素治疗的糖尿病病历”. 中华糖尿病杂志, 2012 年 1 月第 4 卷第 1 期.[5]潘琦 郭立新.中华糖尿病杂志, 2022,14(12) : 1355-1363.

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