高端联亚决战今夏！在取得EUA后 国产疫苗如何进行三期临床？
● 齐嘉钰／国家卫生研究院感染症与疫苗研究所副研究员级主治医师
国产疫苗除了能在台湾拿到紧急授权使用之外，成功得到世界上其他国家的认证，在国际间通行、大规模施打，更是国人所期盼。
三期临床有多难做？
接下来国产疫苗可能会面对的状况包括：
首先，按部就班进行「第三期临床试验」。但是，可以预见，必定会有许多困难之处。例如：
一、经费：依照已经获得美国、欧盟或是英国紧急授权使用的几家疫苗为例，第三期临床试验动辄三至四万人以上，而且提出申请紧急授权时的期中报告多半追踪的时间都至少达三至四个月，因此执行的成本绝对远高于在国内进行的第一、二期临床试验。
二、安慰剂组的选择：以目前现实的情况看起来，国际间已经有多支获得紧急授权上市施打的疫苗，当欲执行临床试验的地区或是国家接种疫苗的人口比例逐渐提高时，相对的就只有越来越少还没有接种疫苗的人能符合资格进入临床试验。
这些都会着时间而让国产疫苗到国际间执行临床试验困难度提高。而且，在执行第三期临床试验时「安慰剂组」或是「对照组」的选择，必将碰上「伦理道德」的问题。
因此，除了传统的大规模招收高风险地区的健康民众，试验组打疫苗和对照组打安慰剂，进行双盲试验，确认疫苗的有效性与安全性的做法外，以「不劣性试验」（non-inferiority trials）来进行第三期临床试验值得思考。
一般传统的「优越性试验」（superiority trial）目的是检验新的治疗方法或是药物是否优于标准治疗或是安慰剂。而「不劣性试验」则是确认新的治疗方法不比现行的标准治疗差。
通常，优越性试验的设计、执行或是结果分析都相对简单，但是某些情况下，不劣性试验是必须的。例如：基於伦理考量，对于危及性命的疾病，如果已经有确认功效且安全的治疗药物，安慰剂组的设计就不能被接受。
或是，当已经上市的药物疗效很好，新药的疗效很难超越标准治疗的药物，但是新药又具备有其他的特点，如：使用更方便、安全性更高等。就可以考虑采用「不劣性试验」。
▲针对国产疫苗的三期临床试验，不乏有学者指出可用施打过AZ疫苗者代替试验的「安慰剂」选项。（图／路透）
以目前COVID-19疫苗的状况来说，国际间虽然有保护力不错的mRNA疫苗或是腺病毒载体疫苗等上市施打，但是对疫苗的保存、运输条件，或是施打后的不良事件发生比例上，国产的次单位蛋白质疫苗都有更优越的特性。
而一般在「不劣性试验」中的对照组药物功效必须已从至少两个试验设计良好并且有安慰剂为对照的的临床试验证实。因此，未来若国产疫苗执行「不劣性试验」，将可顺利选择以任何已获紧急授权上市使用的疫苗作为对照组。
不过，因为欲侦测之不同疫苗之间功效差异临界值必须比一般与安慰剂组相比的功效差异小，因此「不劣性试验」需要的样本数要更大。厂商在规划上仍需做权衡。
如何确认疫苗具「保护力」？
其次，就是以「免疫桥接」(Immuno-bridging study)的数据取代第三期临床试验，向国际申请紧急授权使用。一般来说，要确立一个疫苗的「保护力的相关性」（correlate of protection），必须循序经三期的临床试验及累积足够的临床证据，确证疗效和安全性。确立之后，若有新的同类疫苗进行临床试验，通常也需要纳入已订出的「保护力的相关性」，作为疗效评估与疫苗优劣比较。
▲国产疫苗疗效评估标准。（图／食药署提供）
接种疫苗来诱发免疫反应提供的保护力，除了中和抗体外，T细胞以及记忆细胞的免疫力也占了重要的角色。但因为后面两者不易测定，而中和抗体也确实在学理及临床观察上与保护力有关，所以目前的研究倾向利用中和抗体效价作为保护力相关性的指标，并希望能以中和抗体效价来推论不同疫苗间的保护力优劣或相似性。
然而，过去以免疫桥接的方式取代进行第三期临床试验的保护力评估多半是用于当前一代疫苗已经证实其功效，并已取得药证，同一疫苗不同世代之间的比较，例如流感疫苗或是肺炎链球菌疫苗。
因此，不仅对目前各家都是「第一代」的新冠病毒的疫苗来说，国际间还没有达成用不同疫苗的免疫生成性数据当作保护力的比较依据的共识，对于完全不同的疫苗设计平台之间能不能用过去免疫桥接方式直接比较疫苗的保护力，也都没有前例可以参考。
因此，即使台湾TFDA以免疫桥接方式作为替代性疗效指标，衡量国产疫苗的免疫生成性与AZ疫苗相当而授权紧急使用，短期内进一步依此向国际间寻求授权上市仍有一定的难度。
当前，世界经济强国不仅在疫苗开发取得了先机，更掌握了绝大多数的疫苗数量。同时，几支已获得紧急授权的疫苗，供应链的短缺和匮乏需要正视和解决，「患寡且患不均」，经济或是国际空间弱势的国家「一苗难求」的问题，不只造成该国该地区无法有效控制疫情，因感染而致病、死亡的人数不断攀升，在流行区的病毒一再传播、突变，突破疫苗保护力的状况也必将威胁已经大规模施打疫苗的国家。
因此，WHO专家们正积极的用科学的方法找出快速评估已经完成第二期临床试验或是后续在研发中的疫苗安全性和有效性。决定「保护力的相关性」指标并制定标准检测法让不同实验室能横向比较中和抗体效价，同时采用以免疫桥接方式加速疫苗的研发及上市，都是必须而且正在努力的趋势，也是国产疫苗投入国际市场，齐力抗疫的希望。
除了上述选择和眼前的战场外，国产疫苗也应放眼对新的变种病毒，甚至未来可能每一年都需要接种新冠疫苗做「超前布署」，如此更是国民之福。
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