国产疫苗逆袭！甲肝、HPV等疫苗效果超越原研药！
最近很火的讨论话题是讨论#原研药与仿制药的区别# ，因为很多的「个人用药经验」都认为「国产药就是不如原研药」。药品领域就不讨论了，举几个例子和从几个维度聊聊国产疫苗吧。
中国疫苗VS原研产品
在全世界，绝对的「原研疫苗」在国内获批不多，但和国内部分「原研疫苗」进行比较过的国产疫苗，都曾取得过很好的成绩。
甲肝灭活疫苗（灭活）
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在2023年Human Vaccines & Immunotherapeutics上发布了一项覆盖400名儿童、随访超过10年的研究，这项研究对比了两种均通过世界卫生组织（WHO）预认证的甲肝灭活疫苗接种15年后的抗体持久性，并采用混合线性模型预测了长期抗体持久性。
研究结果显示，国产甲肝灭活疫苗在接种后1、6、7、66、138个月（P < 0.001）和186个月（P = 0.004 < 0.05）的抗体几何平均浓度（GMCs）显著高于另一款外资品牌甲肝疫苗，并且与国际品牌甲肝疫苗相比，国产疫苗在全程接种后15年间表现出更强的保护效果和更好的持久性（下图）。
模型预测表明，国产甲肝灭活疫苗的抗体持久性至少为30年，而外资品牌甲肝灭活疫苗的抗体持久性至少为25年。
9价HPV疫苗（重组VLP）
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2021年，The Lancet Infectious Diseases发布了一项覆盖553名18-26岁女性的研究，研究中按年龄分层（18-22岁和23-26岁），并随机分配（1:1）接种国产9价HPV疫苗或进口9价HPV疫苗，最终评价第7个月的血清转换率和几何平均浓度（GMCs）。
研究结果显示，两款疫苗具有相似的安全性。两个接种组志愿者的所有HPV血清转化率在PPS-I集中均为100%。在所有9种HPV型别种，国产9价HPV的6、31、45、52、58五种型别的GMCs高于进口HPV疫苗，其他型别达到非劣效（下图）。
该疫苗可作为全球推广9价HPV疫苗的潜在候选疫苗，尤其在低收入和中等收入国家，有助于加速宫颈癌的消除。
13价肺炎球菌疫苗（结合）
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2022年，Frontiers in microbiology上刊登了中国第一个、全球第二个13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）的研究，这项研究比较尴尬的是，由于当时（2016年）国内并没有进口PCV13，因此只能用进口的7价肺炎球菌结合疫苗（PCV7）进行对照。
在这项覆盖了1040名婴儿的三期多中心研究中，国产PCV13除6B血清型外，其他血清型的IgG浓度（≥0.35μg/ml）和几何平均浓度（GMCs）均不低于PCV7（6B血清型情况与既往荟萃分析结果一致）。对于PCV7之外的6个血清型，国产PCV13诱导的血清型特异性IgG和功能性调理吞噬实验（OPA抗体）水平高于PCV7（下图）。
最终结论是，国产13价肺炎球菌结合疫苗对所有血清型均具有免疫原性，并且具有与市售的7价疫苗具有相当的安全性。
狂犬病疫苗（灭活）
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和其他几个疫苗不同，最初的国产人用狂犬病疫苗无论是安全性还是有效性曾经真的明显比进口疫苗差很多（下图），甚至有论文结论直接明确指出：进口狂犬病疫苗比国产狂苗的预防效果好，过敏率低。
不过后来随着技术升级（优化抗原量、从水剂进展为冻干粉）后，国产狂犬病疫苗也做到了抗体阳转率和抗体浓度没有统计学差异，在接种副反应方面的差别也没有显著性。
此后，由于进口狂犬病疫苗在DNA残留量上难以达到《中国药典》标准，因此最后的批签发定格在2010年，此后所有狂犬病疫苗均为国产疫苗。
从中国制造到中国创造
当然，由于各种原因，国内纯进口原研疫苗比较少而且技术太成熟了，比如水痘（最早是日本北里研究所/Biken研制）、流感（最早是1945年开发）等，而乙肝疫苗直接原研厂家向中国提供了技术转移，对比意义不大。当然，中国不仅基于已有技术自行进行“中国制造”，同时还持续推动“中国创造”，比如：
①脊灰疫苗：当年脊髓灰质炎减毒活疫苗就因为当年国际关系原因，“倒逼”中国推动了自己的“糖丸”出现，并且在真实世界中证实了其安全性和有效性，而主导这件事的人就是“糖丸爷爷”——顾方舟。
②埃博拉疫苗：早在2006年，我国科学家就开始针对埃博拉病毒进行研究，原因就是已经预判到了该病毒存在暴发风险。在此后的疫情暴发期间，我国科研人员通过技术攻关和海外临床研究，让中国有了全世界第一支埃博拉疫苗。
③H5N1禽流感疫苗：很多人都知道世界上有H5N1型高致病性禽流感，但很少有人知道我国是全球首个拥有H5N1禽流感疫苗的国家，也是我国科研人员未雨绸缪，及早开始研制。有意思的是，这款疫苗虽然没有用于疫情防控（国内没有疫情），但接种疫苗后的血浆曾被用于治疗H5N1禽流感患者。
④EV71疫苗：肠道病毒71型（EV71），国际上出现过多次疫情暴发，但面对这种动辄至少数十万儿童感染的病毒，国际上并没有推动疫苗研制，而在2008年安徽阜阳出现的变异EV71也让中国有了自己创造的EV71疫苗（目前台湾省也批准了2款），甚至出口到海外。
⑤新冠疫苗：中国采用了成熟且安全的灭活技术率先研制了新冠疫苗，当然不可否认的是并没有后续陆续出现的重组亚单位、mRNA技术更好，不过由于中国有了自己的疫苗，因此才能保质保量提高我国乃至很多国家的新冠疫苗覆盖率（很多国家在疫情中后期才得到足量供应），从而为全球上百个国家的人民提供保护。
顺便值得一提的是，中国也是最早将SARS疫苗推动临床病通过1期临床的国家（下图），只不过疫情结束因此不再推进而已。
和进口疫苗的差距
当然，上述数据并不能说中国疫苗绝对「更好」，但至少「不差」。当然，如果直接用「中国」和「除了中国以外的全球国家和地区」的所有疫苗进行比较，那不得不承认仍存在一些差距。
①在创新性技术方面：此前海外拥有的mRNA平台曾经似乎遥不可及，但现在我国已经拥有了mRNA技术的新冠疫苗，甚至还有其他例如带状疱疹在内的mRNA疫苗在研，甚至开发了「sr-mRNA」疫苗。
②在临床研究数据累积方面：由于一些产品的上市时间原因，数据积累肯定没早先上市的海外产品那么多或全面，尤其是在免疫持久性和同时接种方面，但也在积极开展「上市前和上市后研究」持续补全。
③在质量控制方面：其实疫苗研制单位不仅要满足国家「药典标准」，还要考虑未来产品走向国际，因此还要满足欧盟药典等标准，此外也会有更加严苛的「注册标准」和「内控标准」去保障质量。
④在政策方面：国家也在不断出台新政，支持符合疾病防控需要，尤其是重大、烈性传染病的创新疫苗研发，以及迭代创新的产品研发。
一些疫苗差距逐渐接近的最好的证据就是，即便是有些品类没有做过和国际疫苗对比的研究，但目前国内为数不多的疫苗品类中，已经有16款（13款非新冠疫苗、3款新冠疫苗，下图）获得世界卫生组织的认证，安全性和有效性已经得到了国际认可。
很多人认为，中国疫苗不行。但很多人不知道，全世界能够有能力通过自身研发能力让疫苗能够自给自足的国家都屈指可数。就像新冠疫苗，大流行结束一段时间了，能够研发和生产新冠疫苗的国家还是少数（当然，抗原更新效率是个问题）。
无论「中国国产疫苗」和「进口疫苗」都有很好的品质，在疫苗技术、品质上或许曾经落后很多，但那已经是过去式了。当然，客观来说，我们仍在紧追，但距离会一直缩小。
由于法律法规限制，国内疫苗像处方药一样不能进行广告宣传，而且整体来说不太会讲故事，所以宣传不太多。不过，在谦虚内敛的文化和被质疑的环境生存，对国产疫苗来说未必不是一件好事。
来源：卤煮说苗
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