【Gut Microbes】温州医科大学附属第一医院陈钢团队揭示肠道益生菌-粪肠球菌增敏肝癌靶向治疗新机制

2024年10月1日，温州医科大学附属第一医院陈钢团队在期刊《Gut Microbes》上发表了题为“Synergistic activity of Enterococcus Faecium-induced ferroptosis via expansion of IFN-γ+CD8+ T cell population in advanced HCC treated with sorafenib”的研究论文。本研究发现，肠道菌群中的粪肠球菌（Enterococcus-faecium）能激活体内T细胞免疫增强索拉非尼对晚期肝癌患者的疗效。具体来说，我们通过对接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者肠道菌群检测发现，在索拉非尼单药治疗有效的患者肠道中，粪肠球菌（Efm）存在富集现象。进一步的动物实验验证Efm能有效提高索拉非尼对肝癌生长的抑制作用。此外，对实验小鼠免疫微环境的检测发现，经过Efm联合索拉非尼治疗的小鼠肿瘤微环境中的白介素-12（IL-12）和干扰素-γ（IFN-γ）表达及IFN-γ+CD8+ T细胞比例明显升高。此外，体外实验发现Efm分泌的胞外多糖可以促进小鼠脾脏原代免疫细胞中IFN-γ+CD8+ T细胞比例的升高。研究人员还观察到在Efm联合索拉非尼治疗的肝癌肿瘤细胞发生了更为明显的铁死亡。进一步的探索发现，IFN-γ+CD8+ T细胞分泌的IFN-γ通过JAK-STAT1通路促进STAT1磷酸化，后者通过与铁死亡关键因子SLC7A11转录启动因子结合，从而负向调控SLC7A11转录表达，进而促进肝癌细胞铁死亡。综上所述，肠道菌群中的粪肠球菌（Efm）可调控肿瘤微环境中的IFN-γ+CD8+ T细胞分泌IFN-γ协同索拉非尼诱导肝癌细胞铁死亡，从而增强索拉非尼对肝癌的治疗效果。

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2024.2410474

知识背景

01

肝癌是我国第四大常见恶性肿瘤。由于肝癌起病隐匿，大多数患者在确诊时就已经是肝癌晚期，而索拉非尼靶向治疗是晚期肝细胞肝癌常用的标准化治疗方案之一，但我国肝癌患者中出现了索拉非尼的高耐药率。因此，探索并研发能用于提高肝癌对索拉非尼敏感性的药物或者辅助制剂，增强肝癌患者对索拉非尼的敏感性，改善中晚期肝癌患者的预后显得尤为重要。

肠道菌群已经被广泛认为是调节机体健康的重要因素，它能够影响机体代谢，内分泌及免疫系统。越来越多的研究显示某些特定的肠道菌群能够提高抗肿瘤药物的疗效。肠道菌群在索拉非尼治疗晚期肝癌中的作用尚未有过报道，因此，本研究团队利用临床样本分析接受索拉非尼治疗的肝癌患者的肠道菌群特征，筛选与索拉非尼治疗效果相关的肠道菌群，并且还进一步实验证实了Efm在增强索拉非尼对肝癌治疗效果中的重要作用，并初步阐述了Efm通过调控CD8 T细胞分泌IFN-γ进而协同索拉非尼诱导肝癌细胞铁死亡的具体机制。

Efm调控IFN-γ+CD8+ T细胞分泌IFN-γ通过JAK-STAT1通路抑制SLC7A11表达促进肝癌铁死亡

02

为了探究索拉非尼对肝癌的疗效是否与肠道菌群相关，研究人员分析了20例接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的肠道菌群特征，结果发现多种益生菌在治疗有效的患者肠道中富集。进一步动物实验筛选发现，粪肠球菌（Efm）在增强索拉非尼对肝癌疗效中起着重要作用。

为了探究Efm是如何增强索拉非尼对肝癌的疗效，研究人员对接受Efm联合索拉非尼治疗的实验小鼠肝癌肿瘤微环境的细胞因子和免疫细胞进行检测，发现IL-12和IFN-γ表达及T细胞比例均显著升高（p<0.001），利用T细胞缺陷的裸鼠和T细胞免疫正常C57小鼠证实了Efm通过T细胞免疫增强索拉非尼的疗效。

图1：Efm通过T细胞免疫增强索拉非尼治疗肝癌的疗效

为了明确Efm作用的具体T细胞亚群，研究人员利用流式细胞术分析发现，IFN-γ+CD8+ T细胞比例明显升高（p<0.01），进一步利用CD8及IFN-γ体内抗体，证实了IFN-γ+CD8+ T细胞是增强索拉非尼疗效的关键细胞。

为了探究Efm是如何影响IFN-γ+CD8+ T细胞增强索拉非尼疗效，研究人员将Efm培养液上清与小鼠原代脾脏免疫细胞共培养发现，Efm的培养液上清也能够增加IFN-γ+CD8+ T细胞比例，进一步探究发现Efm分泌的胞外多糖是促进IFN-γ+CD8+ T细胞比例增加的关键因子。

研究人员对接受Efm联合索拉非尼治疗的实验小鼠肝癌进行铁死亡相关指标的检测发现，接受Efm联合索拉非尼治疗，肿瘤组织中的游离铁离子和ROS明显增多（p<0.01），还原性谷胱甘肽和氧化性谷胱甘肽的比值（GSH/GSSG）显著下降（p<0.001），线粒体嵴消失更为明显。利用细胞实验及生物信息学分析发现IFN-γ通过JAK-STAT1通路促进STAT1磷酸化，后者通过与铁死亡关键因子SLC7A11转录启动因子结合，从而负向调控SLC7A11的转录表达，进而促进肝癌细胞铁死亡。

这些发现表明，肠道菌群中的粪肠球菌（Efm）通过调控IFN-γ+CD8+ T细胞分泌IFN-γ 协同索拉非尼促进肝癌铁死亡。

图2：Efm分泌胞外多糖调控IFN-γ+CD8+ T细胞促进索拉非尼诱导的肝癌铁死亡的示意图

研究小结

03

本研究提供了强有力的证据，证实了肠道菌群中的粪肠球菌（Efm）与索拉非尼对肝癌疗效相关。研究人员揭示了Efm分泌的胞外多糖促进IFN-γ+CD8+ T细胞分泌IFN-γ协同索拉非尼诱导肝癌细胞铁死亡的具体分子机制，这些发现为改善肝癌患者肠道菌群，提升其对索拉非尼治疗敏感性提供了理论基础和实验数据，同时也为晚期肝癌患者的综合治疗及个体化诊疗策略提供了新思路。

参考资料：

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2024.2410474

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