罕见病低磷酸酯酶症创新药引进大湾区，与传统疗法相比究竟有何突破？
21世纪经济报道记者季媛媛 实习生肖立群 深圳报道
近日，受益于“港澳药械通”的政策，罕见病领域创新药获批进入大湾区药械通指定医疗机构，用于治疗婴儿期发病的低磷酸酯酶症（HPP）。
“罕见病与常见病不同，很难有明确的诊断路径。低磷酸酯酶症最典型的表现是血液检测中碱性磷酸酶（ALP）水平的降低，这是一个重要的诊断线索。一旦发现ALP减少，就需进一步深入检查确定是否为HPP。”香港大学深圳医院儿科医学部周佳莹副顾问医生对21世纪经济报道记者介绍。
此外，低磷酸酯酶症患者在临床表现上的严重程度具有很大的差异。例如，婴儿型HPP通常在6月龄前发病，表现为佝偻病样的骨骼畸形，如颅骨软化、胸廓畸形等。成人型HPP常在中年发病，表现为牙齿异常或骨软化症，可能由于反复骨折、骨骼和关节疼痛或肌肉无力而引起活动障碍。
低磷酸酯酶症早发现、治疗和干预，对患者的预后会有很大的帮助。
香港大学深圳医院罕见病医学中心（筹）副主任杜启峻教授也对21世纪经济报道记者表示，如果有一些孩子发育迟缓、牙齿脱落、骨头有畸形、反复骨折等症状，家长必须高度怀疑是一些骨骼代谢性疾病，转诊到上级医院或者罕见病协作网医院进一步去做诊断。全国有400间罕见病协作网医院，推荐到这些医院进一步地确诊这些疾病。
什么是低磷酸酯酶症？
低磷酸酯酶症（HPP）是一种极其罕见的遗传性渐进式代谢紊乱疾病，发病率约十万分之一。杜启峻介绍，这种疾病由ALPL基因突变引起，表现为血清碱性磷酸酶（ALP）活性降低，导致骨骼和牙齿的矿化不全，患者易出现骨痛、骨折、下肢弯曲、肌肉无力或牙齿脱落等问题。
杜启峻进一步介绍，根据患者最早出现症状的年龄，通常分为四种类型：围产期、婴儿期、儿童期和成人期。围产期包括在怀孕的过程已经发病，婴儿期指0岁-6个月的年龄，儿童期指6个月-18岁，成人期指大于18岁。
值得注意的是，根据发病年龄的不同，病情的严重程度也有所不同。发病越早，病情通常越严重，因为骨骼问题从婴儿期甚至围产期就开始显现，导致骨骼脆弱，容易发生骨折。骨骼的早期影响还会干扰正常的生长发育，因此，早期发病的患者往往身材矮小。
“如果围产期就已经发病，甚至可能威胁到生命。这是因为正常的呼吸依赖于肋骨的支撑，如果肋骨不能有效支撑呼吸，就可能导致呼吸困难，一些患者可能在很小的年龄就面临死亡的风险。”杜启峻说。
此外，低磷酸酯酶症患者还可能会出现骨骼畸形和胸廓畸形、肌肉病变甚至小婴儿还会出现神经系统的病变，比如癫痫等问题，在呼吸系统方面的症状主要表现为气管软化和肺不张、严重情况可能会引起呼吸衰竭。
“还有一些患儿会出现矮小的问题，对于严重生长发育迟缓的患儿，在与家长进行充分沟通，并包括其他治疗措施同时进行的情况下，可能会考虑使用生长激素的治疗来改善其身高，提高患儿的生活质量。而针对HPP的特异性治疗方法，即酶替代疗法（ERT），通常在儿童内分泌科进行。” 周佳莹副顾问医生表示。
由于低磷酸酯酶症的临床表现与其他疾病相似，存在较高的误诊风险。“很多疾病都有相似的症状，佝偻病、成骨不全，还有其他代谢性疾病，都有可能误诊。尤其是一些患者可能牙齿脱落，以为是不明原因，最终确证是HPP。”杜启峻表示。
低磷酸酯酶症的确诊主要依赖于血清碱性磷酸酶活性的测定和ALPL基因的分子检测，以及影像学检查中的X线检查，能够评估骨矿化不全和佝偻病的严重程度。
“血液检测中的一个关键指标是检测患者的血清碱性磷酸酶水平是否降低。如果实验室在检测时未充分考虑患者年龄对应的ALP正常范围，可能会导致误诊。”杜启峻表示，由于儿童的骨骼生长迅速，ALP水平通常与成年人参考值不同。如果仅依据成人的参考范围来判断，可能会导致诊断错误。因此，实验室在进行ALP检测时需要非常谨慎，并注意患者检测的年龄，以避免误诊。
罕见病表现在身体上常常是多系统的疾病，在各个时期、各个系统表现前后的顺序也不一样，需要多学科的诊疗。低磷酸酯酶症在不同的时间分期里，口腔科在儿童期处于早期诊断前哨的位置。
“患儿可能在1至2岁时出现乳牙早期脱落的症状，在排除了牙周病或外伤原因外，这属于非正常的脱落，而乳牙一般在2岁才刚刚开始建立正常的咬合。在这种情况下，患者应到口腔科或专科医院就诊，医生需进行相关的磷酸酶实验室检测。” 香港大学深圳医院口腔医学部副主任周立伟顾问医生表示，这就要求口腔医生具备多学科诊疗（MDT）思维，在疾病发现的早期能及时预警，随后转到骨科，内分泌科和儿科医生协作诊疗，以实现早期干预。
何为酶替代疗法？
在过去，对于低磷酸酯酶症患者主要依赖于保守治疗来缓解症状，例如提供良好的营养以保护骨骼，预防并发症。但由于疾病本身可能非常严重，一些患者仍然面临早逝的风险。即使发病较晚，患者也可能遭受反复骨折和疼痛，严重影响生活质量，例如行走困难等。
近年来，治疗这类疾病取得了显著进展，特效药物的研发和应用，为患者提供了更为有效的治疗方案。目前，特异性的酶替代治疗是低磷酸酯酶症最有效的治疗方法。
据记者了解到，依托“港澳药械通”政策，用于治疗低磷酸酯酶症的酶替代疗法已获批准，正式引进大湾区药械通指定医疗机构，用于作为婴儿期发病的低磷酸酯酶症患者的骨骼表现。
此次大湾区先行获批认可了该药的临床应用先进性，使得内地患者无需出境便能在大湾区药械通指定医疗机构使用该药，大大缓解了患者用药的难题。
“这些药物针对疾病的根源，即由于基因突变导致的碱性磷酸酶活性下降，进而影响骨骼矿化。通过酶替代疗法，可以补充替代活性不足的碱性磷酸酶，可以促进骨骼正常矿化，减少因骨质疏松引起的骨折和畸形，提高患者的生存率。此外，对于有牙齿问题的成年患者，这种治疗还可以改善牙齿状况，使他们能够正常进食。”杜启峻说。
周佳莹也指出，和传统治疗相比，酶替代疗法是从根本上特异性的针对HPP，补充患者所丢失的酶。ERT的最佳应用时机是在婴儿型HPP的早期阶段，即在患儿出生后的6个月内开始治疗。在ERT治疗出现之前，约有一半的患儿会在早年夭折于各种并发症。在ERT治疗后，大多数患儿能够生存下来。过往的临床试验已证实，在长期接受ERT治疗后，患者的临床症状得到了明显改善，影像学和生化指标也有明显的好转。
尽管目前尚无可以治愈低磷酸酯酶症的方法，在临床上，由于患者的临床表现差异很大，预后差别也很大。对于情况严重的患者，即使接受了酶替代疗法治疗，预后可能仍然不佳。但对于一般类型的患者，ERT治疗有可能极大地提高他们的生活质量。