精神分裂症的生物标志物，一文总结！

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提出客观、特异性的生物标志物对早期精准诊断、治疗、预后康复评估意义重大。

撰文 | 陈陈

精神分裂症好发于青壮年时期，其症状涉及思维、情感、认知、行为等多方面障碍和精神思维不协调，病程较长且多迁延不愈，可逐步发展为慢性精神活动衰退。目前精神分裂症病因仍未明确，治疗手段有限，严重影响患者的社会功能，带来极大的经济负担。中国精神障碍疾病负担及卫生服务利用的研究结果显示，中国人群精神分裂症终生患病率和12月患病率分别为0.588％和0.559% [1,2] 。

由 于精神分裂症的病因和病理机制尚未明确，目前临床诊疗过程主要依赖于患者自我陈述的经历等主观证据，但因受患者个人意识的控制等因素影响，精神分裂症的精准诊断和治疗较为困难。 因此，提出客观、特异性的生物标志物对早期精准诊断、治疗、预后康复评估意义重大。

1986年，Prilipko首次提出了生物标志物应用于精神分裂症研究领域的思路，彼时，距离美国国家研究委员会出版的红皮书《联邦政府风险评估》中对于生物标志物这一概念的提出经过了3年时间。其实，早在生物标志物这一概念被提出之前，科研工作者们已经在精神分裂症领域开展了与生物标志物有关的的研究，例如1965年Takesada等在国际著名期刊《自然》杂志上发表了题为“Phenolic and indoleamines in the urine of schizophrenics”的文章，报道了精神分裂症患者尿液中酚类和吲哚胺的异常表现 [3,4] 。

本文总结了相关生物标志物，如遗传学标志物、神经影像标志物、神经递质、神经发育相关蛋白、肠道菌群等，以期为精神分裂症早期精准诊断、治疗、预后康复评估提供客观依据。

一、遗传学标志物

1. 拷贝数变异（CNV）：CNV与精神分裂症有很大的相关性，且精神分裂症患者全基因组中有更多的CNV [5] 。 最常见的精神分裂症相关的CNV是22q11.2染色体上的基因缺失，在精神分裂症中的发生率约1%-2%，多见于早发型病例。 有这一缺失的成年人约25%伴有精神分裂症[6]。

2. 单核苷酸多态性：对欧洲人群的研究揭示了许多与精神分裂症相关的单核苷酸多态性的位点，如TRIM26、CCDC68、TCG4、MIR137、DPYD-MIR137等。

3. 表观遗传修饰：调节表观遗传的基因表达，是患精神分裂症的危险因素。在精神分裂症患者的脑内发现了伽马氨基丁酸生成通路上的络丝蛋白和谷氨酸脱羧酶1的DNA甲基化[7]。

二、神经影像标志物

今年由国内学者发布的一篇综述总结[8]了当前具有临床潜力的精神分裂症神经影像学生物标志物，例如，前额叶皮层的结构和功能变化、功能性纹状体紊乱、海马-皮层功能连接异常和脑室体积增大，都与精神分裂症的识别、药物治疗反应和预后相关。

三、神经递质及其受体

1. 5-羟色胺及其代谢产物与5-羟色胺受体：早期研究发现摄入5-羟色胺抑制剂麦角酸酰二乙胺会诱导幻觉，由此提出了5-羟色胺参与了精神分裂症病理机制的假设[9]。

2. 多巴胺及其代谢产物与多巴胺受体：临床研究发现安非他命激发试验可诱导多巴胺释放增加并且伴随精神症状加重，服用抗精神病药物阻断多巴胺D2受体后前驱症状减轻，提示多巴胺失调可能导致精神病的发展。

3. 其他神经递质：对磁共振质子波谱研究的荟萃分析表明谷氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸类化合物在基底节、丘脑、内侧颞叶显著升高。

四、神经发育相关蛋白

1. 神经生长因子（NGF）：ELISA证明了用药和未用药的精神分裂症患者血清和血浆中NGF水平降低，且与年龄、性别等无关[10]。

2. 脑源性神经营养因子（BDNF）：对首次发作未用药的精神分裂症病例荟萃分析发现外周血BDNF水平降低。ELISA检测结果也揭示了精神分裂症患者BDNF血浆水平降低，且与特定认知域（如记忆）相关。

五、炎症与肠道菌群

炎症和肠道菌群也是目前比较热门的研究。精神分裂症的炎症免疫假说是被认可的，研究证实精神分裂症患者外周血及脑脊液中促炎因子水平升高、抗炎因子水平降低、C反应蛋白水平升高。不仅如此，肠道微生物群与中枢神经系统的双向相互作用是目前比较复杂的“网络”，因此肠道菌群与精神分裂症的关系近年也比较受关注。一项由重庆医科大学谢鹏教授在国际上最先开始的研究，接受精神分裂症微生物组粪便移植的无菌小鼠会出现精神分裂症相关的行为，这是一项突破性的研究。随后有研究将精神分裂症患者和健康对照的粪便微生物群分别移植到抗生素治疗的小鼠体内，发现接受精神分裂症粪便菌群会导致受体动物出现精神运动过度活跃、学习和记忆受损等行为异常。且研究机制时发现，肠道微生物群的异常组成通过调控色氨酸-犬尿氨酸代谢通路而导致精神分裂症的发病[11,12]。

六、其他

同型半胱氨酸、维生素、炎症因子如IL-6水平等均有研究表明与精神分裂症有关。

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参考文献：

[1] Jauhar S,Johnstone M,Mckenna PJ.Schizophrenia[J].Lance, 2022,399(10323):473-486.

[2] Jauhar S,Johnstone M,Mckenna PJ.Schizophrenia[J].Lance, 2022,399(10323):473-486.

[3] Jauhar S,Johnstone M,Mckenna PJ.Schizophrenia[J].Lance, 2022,399(10323):473-486.

[4] M. Takesada, E. Miyamoto, Y. Kakimoto, et al., Phenolic and indole amines in the urine of schizophrenics, Nature, 207 (1965) 1199-1200.

[5] McCutcheon RA, Reis Marques T, Howes OD. Schizophrenia: an overview[J]. JAMA Psychiatry, 2020, 77(2):201210.

[6] Van L, Boot E, Bassett AS. Update on the 22q11.2 deletion syndrome and its relevance to schizophrenia[J]. Curr Opin Psychiatry, 2017, 30(3): 191196.

[7] Tao R, Davis KN, Li C, et al. GAD1 alternative transcripts and DNA methylation in human prefrontal cortex and hippocampus in brain development, schizophrenia[J]. Mol Psychiatry, 2018, 23(6): 14961505.

[8] Guo, J., He, C., Song, H. et al. Unveiling Promising Neuroimaging Biomarkers for Schizophrenia Through Clinical and Genetic Perspectives. Neurosci. Bull. (2024).

[9] Sanada K, MonteroMarin J, BarcelóSoler A, et al. Effects of mindfulnessbased interventions on biomarkers and lowgrade inflammation in patients with psychiatric disorders: a metaanalytic review[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(7):2484.

[10] Chu CS, Chu CL, Wu CC, etal. Serum nerve growth factor beta, brainand glialderived neurotrophic factor levels and psychopathology in unmedicated patients with schizophrenia[J]. J Chin Med Assoc, 2018, 81(6):577581.

[11] Zheng P, et al. Sci Adv . 2019 Feb 6;5(2):eaau8317.

[12] Zhu F, et al. Mol Psychiatry . 2020 Nov;25(11):2905-2918.

责任编辑：老豆芽

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