科学家找到中国高危前列腺癌患者早期诊断和治疗新线索
2024 年 9 月 6 日，我们团队（中国科学院上海药物研究所谭敏佳课题组）、中科中山药物创新研究院徐骏宇课题组，联合中国科学院营养与健康研究所秦骏课题组、上海交通大学医学院附属仁济医院薛蔚和董柏君团队、上海交通大学生命科学技术学院李婧课题组，在《自然》（Nature）子刊《自然-癌症》（Nature Cancer）上共同发表了一篇题为《中国患者高危前列腺癌样本的综合蛋白质基因组学分析表明代谢脆弱性和诊断生物标志物》（Integrative proteogenomic profiling of high-risk prostate cancer samples from Chinese patients indicates metabolic vulnerabilities and diagnostic biomarkers）的研究论文。
在这项中国患者前列腺癌多组学研究中，我们发现了一种新的诊断标志物，可以作为前列腺癌早期精准诊断的可靠参考；发现了靶向代谢干预新策略，为开发新的治疗方法提供了重要线索；同时还找到了多个前列腺癌潜在的治疗靶点。
我所在的中国科学院上海药物研究所谭敏佳课题组一直致力于利用蛋白质组学、蛋白质翻译后修饰组学等多组学研究手段，探究肿瘤、代谢等相关疾病的发病机制，并努力寻找疾病相关的新标志物、新靶标和治疗新策略，希望这些研究成果能为疾病的精准诊断和治疗提供重要的数据支持。
我们为什么关注高危前列腺癌？
前列腺癌是一种常见的男性癌症，特别是高危前列腺癌，会严重威胁患者的生命健康。与普通前列腺癌相比，高危前列腺癌更容易扩散或复发，这类患者更需要进行尽早诊断，接受适合病情的治疗。
值得注意的是，东西方人群中前列腺癌的表现并不完全相同。例如，TMPRSS2-ERG 融合基因在西方高加索患者人群中经常出现，但在中国人群中却较为罕见，而在中国患者中最为突出的基因突变事件则是 FOXA1 基因突变。
基因遗传背景、生活方式和饮食习惯的不同导致了东西方前列腺癌患者中发挥主要促癌功能的功能蛋白表达水平以及蛋白活性有所差异，也使得针对特定靶点的药物在不同群体中疗效不同。
正因如此，我们更需要针对中国患者进行更深入的研究，以找到更适合他们的诊疗方案。
目前，中国的前列腺癌患者数量已经相当庞大，并且发病人数仍在不断增加，其中高危患者占比达到 60%~70%，为了解决精准诊疗的问题，我们对 125 例来自中国的高危前列腺癌患者的样本进行了基因组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质修饰组学的全面解析。
此次研究有什么新的发现？
与以往主要关注的基因研究不同，本次研究重点在于揭示前列腺癌在蛋白质和蛋白质磷酸化修饰的变化。为什么要这样做呢？因为蛋白质是生命功能的主要承担者，直接研究蛋白质可以帮助我们更好地理解癌症的发生和发展过程，从而获得比基因研究更直接的关键信息。
此次研究主要包括三个重要的新发现：
1
新型诊断生物标志物
基于蛋白质组学数据，研究团队鉴定并验证了血清中的 GOLM1 蛋白可以作为前列腺癌的新型诊断生物标志物。
目前，临床上常用的血清诊断标志物 PSA（前列腺特异性抗原）有时会导致诊断不准确，因为当 PSA 的水平在较低的范围区间时（即前列腺癌诊断“灰区”，西方人群 4ng-10 ng/ml，东方人群 4ng-20ng/ml），很难判断患者是否患有前列腺癌。
而我们所验证的 GOLM1 蛋白则表现出更高的特异性和准确性，这意味着将来可以通过检测血液中的 GOLM1 水平来更准确地诊断前列腺癌，减少误诊和漏诊的情况，同时还可能用于区分惰性和侵袭性的高危前列腺癌，以指导后续的治疗。
2
靶向代谢干预新策略
我们发现一种叫 BCAT2 的酶在前列腺癌细胞中扮演了重要角色。
BCAT2 是一种特殊的蛋白质，能够帮助细胞处理代谢一类叫做支链氨基酸（BCAA）的营养物质。支链氨基酸包括亮氨酸、异亮氨酸以及缬氨酸，它们是细胞获取能量和制造新物质的重要原料。
在前列腺癌细胞中，BCAT2 的蛋白表达水平显著增高，这使得癌细胞能够更有效地利用 BCAA 作为能量来源和生物合成原料，从而促进癌细胞的快速生长。
此发现不仅揭示了 BCAA 代谢在前列腺癌发展中的重要性，还为开发新的治疗方法提供了重要线索，比如可以通过设计针对 BCAT2 的靶向干预策略来抑制前列腺癌细胞的生长。
3
潜在的新治疗靶点
在前列腺中，有一类叫做 FOXA1 的蛋白质，也就是前列腺重要转录因子，它就像一个开关，可以驱动前列腺细胞的生长和存活。我们发现，当转录因子 FOXA1 上的 S331（第 331 位的丝氨酸）位置发生磷酸化修饰时，它就可以促进前列腺癌的发生和发展。这就像是给 FOXA1 这个开关加上了一个加速器，让癌细胞变得更加活跃。这一发现揭示了 FOXA1 在翻译后修饰层面独特的生物学功能。
如果抑制这个位点的磷酸化修饰水平，可能会减缓癌症的进展，这为开发新的治疗药物提供了新的研究方向。
此外，我们还发现了三个代谢酶（BCKDHB、FASN 和 NDUFAB1）在前列腺癌中的表达水平很高，这可能与癌症更快的生化复发相关，这些酶同样也可能是潜在的治疗靶点。
研究还将继续
这些发现为中国前列腺癌的精准诊断和治疗提供了重要的理论支持，同时也可能对其他类型癌症的研究带来启发。
未来，我们还将进一步验证 GOLM1 作为诊断标志物的效果，提高前列腺癌的早期精准诊断率，同时也将深入研究如何通过调控 BCAT2 和 FOXA1 开发新的治疗策略，为前列腺癌患者提供更多的治疗方案。
希望我们的研究，能为中国的前列腺癌患者带来更多的好消息！
策划制作
出品丨科普中国
作者丨谭敏佳 中国科学院上海药物研究所
监制丨中国科普博览
责编丨董娜娜
审校丨徐来 林林