《科学》刊发复旦上医余宏杰团队最新成果：破解季节性流感的全球传播“密码”
摘要：传染病全球化、无国界。
研究季节性流感的全球传播模式，对于制定流感防控措施具有重要科学意义。北京时间11日8日，复旦大学公共卫生学院余宏杰教授团队关于季节性流感全球时空传播动态及驱动机制的最新研究成果，在《科学》（Science）杂志上发表。
全球航空流量变化及在流感传播中的作用。
驱散乌云：追踪全球季节性流感传播动态
流感病毒，人们已耳熟能详。历史上，流感病毒凭借其抗原性易变、宿主生态多样性等特质横行世界，无数次威胁人类健康。季节性流感在全球和我国每年周而复始地流行，每年可致全球300至500万重症病例、我国9万例呼吸系统疾病相关的超额死亡。
禽流感病毒H5N1、H5N6、H7N9，猪流感病毒H1N1v、H3N2v和H1N2v变异株等具备大流行潜力的动物源性流感病毒还可跨越种属屏障，感染人类的疫情层出不穷。甲型流感病毒一旦发生基因重配或适应性突变，就可能引发无法提前预测的全球大流行。过去的百年里，全球暴发过4次流感大流行，分别是1918年西班牙H1N1流感、1957年亚洲H2N2流感和1968年香港H3N2流感，以及2009年甲型H1N1流感（“A（H1N1）pdm09流感”）。
流感病毒是20世纪以来唯一可以引起周期性全球大流行的病原体。尽管国际科学界在流感的流行病学领域已开展多年深入研究，但遗憾的是，还无法突破关键理论和技术，以驱散头顶的两朵乌云——精确解析流感疫情在全球每年周而复始的发生规律、时空扩散过程及其驱动机制。
面对这一国际科学难题，余宏杰团队采取渐进式理论和技术突破的思路：首先从疾病自然史出发，突破疫情发生规律，然后再解析个体和群体的疾病负担，最后确定其特异的传播网络和演化机制。系列成果早期发表在Lancet、BMJ、Science等期刊。
通过前期的深入研究和积累，余宏杰敏锐察觉到，新型冠状病毒（COVID-19）大流行也客观促进了呼吸道传染病研究：尽管感染不同呼吸道传染病病原体诱导的特异性免疫不同，但其间所采取的非药物性干预措施对其传播的阻断作用是共通的。
“COVID-19大流行是否会影响季节性流感在全球传播和进化动态？可否重塑季节性流感全球传播和进化的格局？季节性流感何时恢复至大流行前的水平？”带着这些问题，余宏杰带领团队抽丝剥茧、层层深入开展研究。博士研究生陈志元从描述大流行期间全球季节性流感病毒的活动强度入手，不出意外地发现其整体活动水平显著降低，并且B/Yamagata谱系自2020年3月后似乎“销声匿迹”，但伴随全球针对COVID-19非药物性干预措施的逐步解除，流感病毒的活动水平又逐渐开始恢复。
带着这个“初步验证”，余宏杰开始思考如何剖析COVID-19大流行对季节性流感流行的影响。“以基因组数据为切入点，开展基因组系统进化动力学研究也许可以解决此问题，但我们团队在此领域的研究基础比较薄弱。”余宏杰在一次组会上说道。
为此，余宏杰将目光投向了牛津大学、英国皇家兽医学院和比利时鲁汶大学等国际顶尖系统进化研究团队，开启跨学科、跨区域、跨语言的国际合作研究，希望携手共同破解国际科学界的难题。
全球季节性流感的传播动态。
抽丝剥茧：解析季节性流感的传播模式与驱动因素
可以说，COVID-19大流行期间施加的非药物干预措施打破了季节性流感传播的“常态”，目前，国际科学界尚未揭示其从“扰乱”到“恢复”的全过程。2023年6月至8月，余宏杰领衔的国际合作团队重建了新冠大流行前、中、后全球季节性流感的传播模式。研究结果进一步支撑了前期发现。
尽管结果令人兴奋，但余宏杰本着“追求完美”的态度，决定投入更多时间来细化研究方案，要求反复打磨方法细节，更换模型框架、优化多源数据。
随后，研究进一步聚焦在重建四个时期“大流行前期（2017年1月-2020年3月）、大流行期的急性阶段（2020年4月-2021年3月）、大流行期的转变阶段（2021年4月-2023年4月）和大流行后期（2023年5月-2024年3月）”的全球季节性流感传播动态。团队整合全球流感流行病学监测数据、基因序列数据和人群航空流量数据，将全球分成了12个区域，在贝叶斯系统动力学的框架下重构了4个时期的季节性流感传播模式，并估计了传播的相关参数和潜在驱动因素。
研究结果发现，季节性流感的活动水平和区域间航空流量均经历了“下降后恢复”的过程。区域间航空流量往往代表着长距离的人群移动情况。在时间异质性的系统动力学模型框架下进一步结合基因序列数据，团队发现，区域间航空流量是4个时期全球季节性流感传播的主要驱动因素。通过估计地理进化树中的主干区域，发现大流行期间，南亚和西亚分别是维持A型流感和B/Victoria循环的关键区域。
为评估大流行期间不同流感季的传播强度和传播模式相似性，团队又进一步运用多维尺度分析方法研究了季节性流感传播的恢复。研究发现，大流行后期（2023年5月-2024年3月），全球季节性流感传播的模式和强度已基本恢复至大流行前水平。
进一步以甲型H3N2流感病毒为例，研究估计了非洲、东南亚和南亚地区的毒株循环持久性，发现其在大流行期间出现显著升高，提示相对独立的进化和循环。通过构建分层贝叶斯回归模型，发现抗原漂移和区域间人群移动与大流行期间循环持久性的升高显著相关。最后，研究评估了近年来每种季节性流感的基因多样性和选择压力，并探讨了B/Yamagata谱系“消失”的潜在原因。
本研究识别了全球季节性流感的流行特征和传播关键区域，明确了针对COVID-19的非药物性干预措施对区域流感病毒进化/循环独立性的影响，以及大流行后流感传播模式的稳健恢复以及新型流感毒株起源地的不确定性，强调了加强呼吸道病原体的病毒学和基因监测、及时调整疫苗接种策略和监测方向的重要性。研究结果对未来大流行的综合应对提供了实证依据，将加深大流行情境下对季节性呼吸道病原体传播和进化的理解。
《科学》杂志编辑及审稿人对论文高度评价，“研究结构和内容丰富”“新冠大流行为流感传播提供的研究视角是独一无二的”“研究提供了对季节性流感谱系动力学的最新理解，也定量剖析了大流行期间人群移动模式的变化在全球季节性流感传播的作用”。
复旦大学公共卫生学院2022级博士生陈志元是该文章的独立第一作者。复旦大学公共卫生学院教授、上海市重大传染病和生物安全研究院与复旦大学附属华山医院感染病科双聘PI余宏杰与牛津大学Moritz Kraemer教授、比利时鲁汶大学Philippe Lemey教授、皇家兽医学院Oliver Pybus教授为共同通讯作者。
破浪前行：多学科交叉研究团队结硕果
通过近十余年的多学科交叉研究，余宏杰带领团队取得了一项又一项重要突破，开展了基于流行病学、传染病学、病原微生物学、免疫学、数学、物理学等多学科交叉研究。
据了解，团队重建了A（H1N1）pdm09流感病毒感染后的疾病自然进程，并确定了病毒载量动态变化规律，解决了疾病自然史重建过程中不确定性的难题；解析了包括禽流感病毒（AIV）、猪流感病毒（SIV）等人感染动物源性流感病毒和COVID-19病毒感染传播的自然演进历程；此外，还确定了我国季节性流感病毒分型别和毒株区域流行的季节性和疾病负担，并应用于AIV、SIV、SARS-CoV-2高精度感染疾病谱的重建和驱动因素研究。
不止于此，作为科研创新之路上的“追光者”，余宏杰仍在带领团队“破浪前行”。在此前从未涉足的结构化和网络拓扑传染病建模领域，余宏杰团队突破性建立了H7N9和SARS-CoV-2病毒传播网络重构理论方法，解析了感染高风险人群及其接触网络与H7N9/SARS-CoV-2病毒自然循环、人为干预间的多维交互博弈机制。
“COVID-19之外的其他大流行是否也如此？”据透露，在本次研究的基础上，目前，余宏杰正带领团队紧锣密鼓地规划，验证21世纪以来两次大流行（2009年H1N1大流行和COVID-19大流行）对东南亚地区季节性流感传播和进化影响的差异。
多年来，余宏杰致力于研究严重威胁全球公共卫生安全和我国人民健康的新发、重大传染病，始终坚持以“传染病全球化、无国界”的视野凝练和发掘科学问题，强调运用多学科交叉技术开展我国传染病关键理论研究、解决技术难题。丰厚的科研成果源自长期以来的积累，2006至2017年间，余宏杰在中国疾病预防控制中心开展持续、深入的人感染禽流感病毒系列研究让他首次站上国际舞台；2017年，余宏杰全职加入复旦大学上海医学院，带领一支年轻的团队不断结出新的硕果。
对标国际一流水平、打造一支“干湿结合”的新发传染病多学科交叉研究团队是余宏杰的目标。然而，团队平台建设和人才培养是首要挑战。这两者都需要长时间、高水平的科研投入，尤其是破解人体免疫“密码”，需要大规模人群队列和体外免疫诊断平台。即使借助现有优越的平台设备资源，“解码”所需的原创性理论突破、诊断新技术新方法建立及质量控制都存在瓶颈。随着复旦大学大力推进公共卫生与预防医学与相关交叉学科一体化建设，在公共卫生学院和上海市新成立的多学科交叉的新型科研机构上海市重大传染病和生物安全研究院的大力支持下，余宏杰也找准了破局切入点，确定了团队建设重点和人才培养方向：汇聚多学科交叉的综合优势，培养复合型创新人才。
本次论文的独立第一作者正是余宏杰的博士研究生和团队成员陈志元，其研究方向是新再发传染病的时空溯源和时空传播动态。2020年，他从复旦大学公共卫生学院保研至余宏杰团队，开始接受系统、完整的多学科交叉科研训练。2022年，在导师的鼓励和指导下，他转博并突破团队原有方向，下足功夫从零开始，学习、研究病毒基因组的系统动力学，并于2024年获首批国家自然基金委博士生项目资助。
历时7年，余宏杰组建了一支世界一流的“交叉科研团队”，包括青年教师6人、科研助理和博士后5人、博士和硕士研究生38人，专业背景覆盖数学、理论物理、生物工程、生物统计学、生物信息学、病原微生物与免疫学、生态学和地理信息系统等学科。其领衔的公共卫生安全教育部重点实验室在教育部组织的五年评估中获评“优秀”，团队也获复旦大学“钟扬式科研团队”等多项荣誉。在传染病的人体免疫“解码”领域，余宏杰团队耗时8年，承受了“高投入、零产出”的长期压力，最终完成了大规模人群队列研究平台和体外免疫诊断平台的搭建。8年后，“肠道病毒EV-A71/CVA16母传和自然感染诱导抗体动态变化”“麻疹母传和疫苗诱导免疫应答机制”“A（H1N1）pdm09流感病毒毒株间的交叉免疫力”等创新理论突破的高质量科研成果陆续发表。
从SARS，到人感染禽流感H5N1、H5N6和H7N9病毒，再到季节性流感和新冠，团队创新成果层出不穷。“未来，我们将继续面向国家生命健康领域重大需求和国际前沿，深入研究重大新发传染病疫情发生和传播机理、个体及群体免疫应答机制，提供保障个体和人群健康的原创性基础理论，为人民生命健康保驾护航。”余宏杰说。