陆林院士：睡眠与认知障碍研究进展

一、睡眠与脑健康概况

睡眠是保障健康的必要条件，睡眠不足可能引起脑功能的紊乱，导致认知调控能力下降。睡眠障碍的发病率日益升高，根据WHO公布的数据显示，全球睡眠障碍率达27%。中国睡眠研究会2016年公布的睡眠调查结果显示，中国成年人失眠发生率高达38.2%，超过3亿中国人有睡眠障碍，且这个数据仍在逐年攀升中。

疫情下人们在面对外界压力和应激性事件时，常常出现急性失眠。通过对5万余名居民进行线上调查发现，在新冠肺炎疫情期间，我国大众的心理问题普遍较为突出，其中失眠的发生率高达29.2%，医务人员失眠的发生率更是高达38.9%。

随着年龄增加，睡眠障碍的发生率增高。同时，人口老龄化也导致痴呆人数增多，痴呆的全球疾病负担快速增加。WHO数据显示，全球范围内大约有5000万痴呆患者，而这一数字在2040年将达到8100万，2050年将达到一亿3千万。痴呆是全球老年人残疾和依赖他人的主要原因之一，全球每年新增阿尔茨海默病（AD）患者1000万，医疗费用高达一万亿美元。在我国，60岁以上人群痴呆的患病率为5%~6%，由痴呆造成的疾病负担在疾病总负担中比重从1990年的0.66%增长至2017年的1.88%，是增长速度最快的神经精神疾病，老年痴呆和睡眠问题的诊断和防治被列为中国脑计划的重点研究内容。

二、睡眠与认知障碍的关系

皮层、下丘脑、小脑等脑区共同参与调节认知和睡眠-觉醒过程。睡眠不足时大脑功能发生一系列变化，包括记忆力、注意力及奖赏相关脑区的功能改变。

（一）睡眠障碍增加痴呆的发生风险

与基线时无睡眠问题的个体相比，报告睡眠障碍者发生所有类型痴呆的风险显著升高。一项全球临床数据的meta分析，共纳入18个纵向研究，包含246,786例受试者，通过平均9.5年的随访，有25,847例受试者发生了痴呆；亚组分析结果显示，失眠障碍增加AD的发生，而对所有类型的痴呆和血管性痴呆的发生无影响；睡眠呼吸障碍与所有类型的痴呆、AD及血管性痴呆的发生都相关。

（二）睡眠呼吸障碍加重认知受损

在所有年龄段中，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和痴呆的生物标记物之间存在显著联系。中年人群中，OSA症状通常与注意力、记忆力和执行功能的轻度损害有关，在老年人群中，OSA与痴呆的发生显著相关。

（三）睡眠紊乱增加Aβ和tau蛋白水平

研究显示，对20例健康年轻被试者进行整夜睡眠剥夺后，PET结果显示，右侧海马和丘脑的Aβ显著增加。最新研究发现，与正常睡眠期的小鼠相比，经历睡眠剥夺后的小鼠间质液中tau蛋白含量增加100%以上，而在睡眠剥夺后人的脑脊液中tau蛋白增加50%以上。

（四）睡眠障碍可诱导神经炎症反应

睡眠障碍会引起神经炎症反应，进一步增加Aβ蛋白的沉积，并加重老年痴呆的病理变化。睡眠障碍会激活机体炎症反应，从而导致炎症基因表达、促炎细胞因子的产生以及进一步的全身性炎症反应。

（五）认知障碍患者普遍存在睡眠问题

研究显示，认知障碍早期已出现睡眠异常。轻度认知障碍患者早期即可出现睡眠结构的紊乱：总睡眠时间减少；入睡后觉醒时间增加；睡眠效率降低；入睡潜伏期延长；快速眼动睡眠（REM）潜伏期延长；低氧血症程度加重。

（六）睡眠有助于减少神经元DNA损伤

DNA损伤与老龄化以及衰老相关的疾病如AD、帕金森病均密切相关。睡眠会增加染色体运动，从而改变染色体结构并减少DNA损伤：睡眠可以让染色体动力学增加两倍，尤其是神经元中的染色体。睡眠依赖的染色体动力学增加对于DNA双链断裂的修复必不可少。

三、调节睡眠对认知障碍的影响

（一）睡眠障碍共病痴呆的治疗原则

对痴呆患者进行干预时应注意避免认知功能损害，降低患者受伤的风险，从而减轻照料者的负担。主要强调：诊断和治疗潜在的原发性睡眠障碍；焦虑和抑郁情绪等精神症状的对症处理；对影响睡眠的因素如疼痛、夜间多尿等进行干预，避免使用对睡眠造成影响的药物。

（二）睡眠障碍共病痴呆的治疗方法

1. 睡眠障碍的治疗

（1）处理原发睡眠障碍：OSA、不宁腿综合征（RLS）、REM期行为障碍和嗜睡等。

（2）非药物治疗：认知行为治疗（CBT-I）、睡眠卫生教育、光照治疗、物理治疗等。

（3）药物治疗：褪黑素受体激动剂、具有镇静作用的抗抑郁药、苯二氮䓬受体激动剂、非典型抗精神病药等。

睡眠障碍非药物治疗的总体原则：

（1）非药物干预方法是认知障碍伴睡眠障碍患者的一线治疗。

（2）常用的非药物治疗方法包括CBT-I、物理治疗、光照疗法、音乐疗法、运动疗法等。

（3）非药物治疗由于其安全性较高，不良反应较少，并且临床效果较为明显的特点在临床中的应用更加广泛。

（4）使用CBT-I治疗应对患者的认知功能进行评估，对认知功能受损明显的患者，CBT-I实施较为困难。

CBT-I干预睡眠障碍可改善认知：

（1）CBT-I作为失眠障碍的一线治疗手段，可有效地预防痴呆。

（2）对轻度认知功能障碍（MCI）合并失眠障碍的患者进行CBT-I治疗，结果显示，CBT-I能够显著改善患者的睡眠状况和执行功能，但对言语性记忆的改善无明显作用。

物理治疗干预睡眠障碍可改善认知：

（1）针对失眠的物理治疗可有效改善认知障碍，缓解病程发展。

（2）失眠的经颅磁刺激治疗，不仅改善睡眠质量，而且还可以增强认知能力，并且延缓认知障碍的病理变化和病程转变。

2. 认知障碍的治疗

（1）药物治疗

胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、卡巴拉汀、石山碱甲；

NMDA受体激动剂：美金刚；

中药制剂：金纳多。

（2）痴呆精神行为症状的处理：如精神病性症状、情感症状。

（3）社会心理支持。

药物治疗睡眠障碍可改善认知，如使用曲唑酮治疗失眠，可增强慢波睡眠，进而通过改变Aβ水平达到改善认知的作用。

镇静催眠药对认知功能的影响：长期使用苯二氮䓬类药物后，AD的发生风险明显增加，且使用时间越长发生风险越高；相比于短半衰期的药物，使用长半衰期的药物后AD的发生风险更高；一项研究对比了服用安慰剂、10 mg扎来普隆以及10 mg/5 mg 唑吡坦达药物浓度高峰时对认知功能的影响，结果发现，与安慰剂组相比，只有服用10 mg唑吡坦的被试者在第一次测试时，其警觉性显著下降，主观嗜睡程度显著增加。

3. OSA共病AD的临床治疗

（1）持续气道正压通气（CPAP）：对OSA共病轻中度AD患者有较好的耐受性，但目前尚未有研究报道OSA共病重度AD患者CPAP治疗的依从性。

（2）多奈哌齐：明显改善OSA共病轻中度AD患者的AHI指数和认知功能，延长REM期睡眠的时间。

4. 不宁腿综合征共病路易体痴呆的临床治疗

（1）不宁腿综合征和周期性腿动共病路易体痴呆常常伴随着缺铁，铁剂治疗能够缓解患者症状。

（2）多巴胺受体激动剂和加巴喷丁能够缓解路易体痴呆患者不宁腿综合征和周期性腿动的症状，多巴胺受体激动剂用于治疗运动症状，治疗方案应由睡眠科、神经科和精神科医生共同制定。

四、未来研究和发展方向

1. 提升全民睡眠健康素养。

2. 加快安全有效药物的研发。

3. 人工智能助力睡眠健康管理。

4. 促进多学科交叉融合。

5. 痴呆的早期预防是关键。

整理自：SSVD-TSVD 2021陆林院士学术报告《睡眠与认知障碍研究进展》