万千气象看上海 |原创+全球市场，亚盛医药将中国原创新药推向世界｜寻找中国经济新动能

4月24日晚间，美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了入选2024 年ASCO年会的摘要标题。作为展示当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果的学术交流盛会，ASCO年会每年都吸引着来自世界各地数以万计的行业专家参与，这当中不乏多家国内创新药公司的身影。

实际上，随着2008年国家新药创制重大专项设立、2015年药审改革、2018年和2019年港股18A、科创板规则先后实施等一系列行业政策相继落地，国内创新药产业在海归人才、政策支持和资本涌入的背景下逐渐发展壮大、实力渐强，国内创新药公司亚盛医药就是其中的典型。

作为连续7年入选ASCO年会的常客，亚盛医药将在本届ASCO年会上展示四项临床研究最新进展，涉及公司的原创1类新药奥雷巴替尼（商品名：耐立克），以及APG-2575、APG-2449三个产品，其中奥雷巴替尼的进展还获选口头报告。而在4月初召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，亚盛医药的奥雷巴替尼、APG-2449、APG-5918的多项临床前数据也获得展示。

这其中，奥雷巴替尼是全球第二个、中国首个上市的第三代BCR-ABL抑制剂；APG-2575、APG-115、APG-2449、APG-5918分别是首个在中国进入关键注册临床的Bcl-2抑制剂、首个在中国进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂、首个进入临床的中国原研第三代ALK抑制剂、以及首个在中国进入临床的EED抑制剂。

实际上，亚盛医药是国内最早一批开始做创新药的biotech（生物科技）公司。早在亚盛医药成立之前，公司共同创始人杨大俊、王少萌等人就已在美国创办了亚生医疗，从事细胞凋亡机制药物研发，并在2005年在张江设立亚生（中国）研发中心。

2009年，杨大俊等人在亚生（中国）研发中心基础上成立了亚盛医药。而相较于此后国产创新药热潮中，众多以PD-1 等热门靶点起家的年轻biotech，亚盛医药最大的特点是“另辟蹊径”，延续了此前团队在细胞凋亡机制方面的研究，做原创新药。

到2019年赴港IPO时，亚盛医药针对Bcl-2、IAP和MDM2-p53三种已知关键细胞凋亡调节因子布局了5款产品，且均已进入了临床阶段，成为全球唯一一家覆盖这三种细胞凋亡调节因子的生物医药公司。

但实际上，这一领域可谓“人迹罕至”。丁香园Insight数据库显示，截至目前，已上市的Bcl-2抑制剂仅有艾伯维的维奈克拉（Venetoclax）一款。此外，全球尚无Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂、IAP抑制剂和MDM2-p53抑制剂获批。

当提及避开热门靶点、选做原创新药的原因，杨大俊向界面新闻表示，这一方面是与自己的职业经历有关，另外也涉及公司的战略考量。

1986年，杨大俊赴美国密歇根州立大学深造。而此3年之前，业内公认的世界上第一家biotech基因泰克在美成立，并拉开了美国biotech发展史上第一个“黄金十年”的序幕。

到2003年创业前，杨大俊已成为美国密歇根大学副教授，参与了大量肿瘤领域研究工作。

由此，杨大俊告诉界面新闻，他见证了美国biotech逐步壮大、蓬勃发展的初始阶段，同时也发现，无论是创业者还是投资人，都更支持真正的创新，而非仿创药。前者更强调填补未满足的临床需求，而后者则更算是一种商业模式。

因此，用杨大俊自己的话说，作为最早出国、在美国时做最前沿研究、又很早回国的“弄潮儿”，其回国创业时就定下了做原始创新的目标。

另一方面，从药物研发到产品商业化的整个过程中，me-too（同类仿创药）、biosimilar（生物类似药）固然已经过概念验证，开发风险相对较小，但同时也意味着壁垒相对较低，入局玩家众多的情况下商业化的代价和风险就会更大。因此，亚盛医药的思路是将困难的问题放在靠前的研发阶段解决。“一旦成功，我们后面的发力、竞争优势是不一样的。”杨大俊说。

也正是因为将竞争力更多地押注在产品本身，国际化就成了水到渠成的事情。杨大俊提到，真正的创新药必须针对全球市场。因为一方面，近年来国家推出了多轮药政改革，国内和全球接轨越来越紧密，海外新药进入中国的时间大大缩短，在失去时间差的情况下，一款有竞争力的新药不可能只做中国市场；二来，相比国内，海外市场无疑更大。

因此，亚盛医药最初的定位即是“原创+全球市场”，包括APG-2575、APG-1252、APG-115等细胞凋亡机制管线均采用了全球注册、全球临床、全球商业化的策略。

为此，布局全球专利、以国际标准做临床试验和建立海外团队成了保证亚盛在海外推进管线的三大要点。杨大俊向界面新闻介绍，截至今年3月，公司在全球已授权498个专利，其中2/3以上都是海外全球专利授权。此外，亚盛医药也早已组建了海外团队，目前在海外已有近100名员工。

当下，前述3款细胞凋亡机制产品中，最具想象空间的APG-2575是全球第二、国内首款进入关键注册II期临床的国产Bcl-2抑制剂，也是除奥雷巴替尼之外，亚盛医药进展最快的管线。

公司年报显示，APG-2575在2023年期间获批多项全球注册III期临床，包括获FDA批准联合BTK抑制剂治疗经治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)，获国家药监局（NMPA）批准治疗新诊断老年或体弱急性髓系白血病（AML)、联合BTK抑制剂治疗初治CLL/SLL。

相比于已获批上市的维奈克拉，APG-2575的优势在于每日剂量递增可在一周内达到治疗剂量，并具有更好的用药安全性。疗效上，APG-2575联合阿可替尼在复发/难治（R/R）CLL/SLL患者中的客观反应率（ORR）达98%、在初治CLL/SLL患者中的ORR达100%，并均保持了与单药治疗相当的良好安全性。这均使APG-2575有着成为Best-in-class（同类最优）的潜力。

但一个不可忽视的问题是，“原创+全球市场” 对应高商业和临床价值的同时，必然意味着更高的风险和投入。

新药研发史上，不乏在大样本后期研究中试验结果变脸的产品，也不乏把自己从先驱做成先烈的biotech。而在大量热钱涌入国产创新药的时期，对标国外的管线描绘可靠的前景便能拉来投资，亚盛医药也因为身处小众的赛道上而坐过一段时间冷板凳。因此，作为一家坚持原创新药的公司，亚盛医药的管线布局也试图在创新和风险之间寻找平衡。

平衡的产物即是公司的首款商业化新药奥雷巴替尼，即国内首款第三代BCR-ABL抑制剂。在这一靶点上，最为人们所熟知的是《我不是药神》中的主角药物格列卫（伊马替尼），其使慢性髓性白血病（CML）从绝症变成了慢病。但和众多小分子药物一样，耐药性是CML后续治疗的主要挑战。

换而言之，奥雷巴替尼虽然选择了BCR-ABL这一已过临床验证的靶点，但开发策略差异化地针对了前两代药物无法克服的耐药问题。凭借填补耐药患者的治疗空白，从2021年11月在国内获批到2023年底，该药累积销售额达到3.62亿元。

在一定程度上，奥雷巴替尼率先获批销售也为同样针对血液瘤的APG-2575商业化打下了基础。公司预计，后者治疗R/R CLL/SLL的适应证将在今年向NMPA递交新药上市申请（NDA）。

而在国际化方面，杨大俊坦言，亚盛医药和一众国内biotech面临着共同的难题，包括资金上需要更多的临床试验花费、更高的人力成本和沟通成本。另外，FDA近几年也在提高新药审评门槛，这也将进一步增加企业的创新研发成本。尤其在当下的行业寒冬中， “把钱花在刀刃上”就显得尤为重要。

对此，亚盛医药一边寻找合作伙伴，一边也优先推进能够快速上市的适应证和产品。早在2020年，前述APG-2575即和跨国药企阿斯利康在全球层面达成合作，就该药与阿可替尼联用展开了全球II期临床研究。2023年，亚盛再与阿斯利康中国达成临床合作协议，共同进行APG-2575联合阿可替尼的全球注册III期临床研究。