PAI-1 基因多态性怎样左右新冠结果？揭秘

尽管全球都在努力开展疫苗接种工作，但新冠病毒仍持续构成重大风险，导致严重并发症和死亡。这些风险由凝血功能失调、纤维蛋白溶解受损（即分解血凝块的过程）以及炎症反应增强所导致。

纤维蛋白溶解系统对于维持凝血级联反应中的平衡至关重要，其依赖于纤溶酶介导的纤维蛋白降解。

新冠患者中纤溶酶原激活剂抑制剂 - 1（PAI - 1）水平的升高打破了这种平衡，导致纤维蛋白溶解功能减弱，纤溶酶生成减少，血凝块溶解受损，以及血栓形成风险增高。

PAI - 1 基因的多态性，尤其是其启动子区域的 4G/5G 多态性，使情况进一步复杂，该多态性与多种心血管疾病有关。

日本的一项研究发表于 2024 年 8 月 30 日的《免疫学前沿》，探究了 4G/5G 多态性如何影响日本新冠患者的血栓形成和炎症反应，揭示了导致新冠结果差异的遗传因素。

这项研究是由顺天堂大学医学院的特聘副教授 Beate Heissig 和副教授 Koichi Hattori ，与来自顺天堂大学的 Tetiana Yatsenko 博士以及乌克兰基辅国家科学院的帕拉丁生物化学研究所合作开展的。

研究人员进行了一项病例对照研究，以探究 4G/5G 多态性对 COVID-19 严重程度的影响。从患者身上采集血液样本，并提取 DNA 进行基因分型从而确定多态性。

LEOSS 标准，根据疾病严重程度对患者进行了分类，其中包括住院、吸氧和入住重症监护病房。

该研究评估了相关的内皮功能障碍的标志物，包括 PAI-1 转录本和蛋白质水平，以及其他血栓形成和炎症标志物。此外，研究人员分析了 NFκB 和 KLF2 的表达以及 IL-1β 对内皮细胞的影响，旨在了解 PAI-1 多态性与 COVID-19 严重程度之间的关系。

该研究表明，PAI-1 启动子多态性的 4G 和 5G 等位基因对纤维蛋白溶解、血栓形成风险和炎症反应具有不同的影响。

首席研究员海西格博士解释道：“4G 等位基因与纤维蛋白溶解抑制和血栓形成风险有关，而 5G 等位基因与体内纤维蛋白溶解活性增加以及炎症和免疫反应相关生长因子的过度激活有关。”

具体而言，4G 等位基因与外周血单个核细胞中较低的 IL-1β 水平以及较高的 NFκB 活性相关，因减少了血块降解从而加剧了血块形成。

相反，5G 等位基因的特点在于 PAI-1 水平较低，促进了增强的纤维蛋白溶解以及更活跃的细胞因子反应。

它与较高的细胞因子水平、潜在由炎症诱导的内皮功能障碍以及更显著的血块分解有关。

诸如肥胖、糖尿病和高血压等合并症可通过改变纤维蛋白溶解活性和增加血栓形成风险来影响 PAI-1 表达和 COVID-19 严重程度。然而，该研究发现，这些合并症或临床生物标志物与 +43 G＞A 或 4G/5G PAI-1 多态性的基因型之间不存在直接的相关性。

这项研究的结果对管理和治疗 COVID-19 具有重要意义，特别是在识别重症疾病高风险个体方面。了解 4G/5G 多态性在 COVID-19 严重程度中的作用可能会导致个性化治疗策略。

海西格博士补充说：“确定基因型有助于预估炎症诱导的血栓形成和细胞因子风暴的风险，进而能够采用有针对性的疗法来管控内皮功能障碍，并降低血栓形成风险。

“在这些疗法中，内皮功能障碍是一个关键组成部分，它是许多心血管疾病（包括心肌梗死和中风）的重要危险因素。

“对于基于基因型的高危患者，医生可能会考虑抗血栓或抗炎治疗以预防严重并发症。”

这项研究为日益增多的有关影响疾病结果的遗传因素的研究作出了贡献，特别是在新冠方面。这些发现与更广泛的研究相契合，突出了遗传多态性对疾病易感性和进展的影响。

了解诸如 4G/5G 多态性这类的遗传变异，增进了我们对疾病机制的了解，并不仅为治疗新冠，也为治疗具有类似遗传基础的其他疾病开辟了精准医疗方法的途径。

总之，该研究凸显了 PAI-1 基因启动子中的 4G/5G 多态性作为影响新冠严重程度和内皮功能障碍的一个因素的重要意义。将遗传信息纳入临床实践有助于识别和管理高危患者，最终改善结果并减轻新冠的负担。

未来的研究应当探索 PAI-1 抑制剂及其他治疗干预措施的潜力，以减轻 4G/5G 多态性对新冠结果的影响。