西安交通大学第一附属医院吕毅教授团队研究表明男性比女性肝纤维化发病率更高

本刊讯（通讯员刘炳圻）近日，西安交通大学第一附属医院吕毅教授、张谞丰教授团队在Journal of Hepatology上发表题为《Y染色体性别决定基因促进肝纤维化，并致其病理生理过程中性别二态性表现》（“Sex-determining region Y gene promotes liver fibrosis and accounts for sexual dimorphism in its pathophysiology”）的文章。该研究延续了团队在肝脏疾病性别差异机制研究的成果，首次揭示Y染色体及其编码基因是导致男性相较于女性肝纤维化发病率更高、进展更快的关键遗传因素。这项研究由西安交通大学第一附属医院精准外科与再生医学国家地方联合工程中心完成，通信作者为肝胆外科吕毅教授和张谞丰教授，第一作者为西安交通大学外科学博士研究生武晓宁。

研究团队应用小鼠模型再现了肝纤维化性别差异的临床现象。在未去势和去势的小鼠肝纤维化模型中，均发现雄性小鼠相比雌性小鼠更容易出现毒素或胆汁淤积引起的肝纤维化。通过对Y染色体特异性表达的众多候选基因进行分析，发现男性性别决定基因SRY在雄鼠肝纤维化模型和男性肝纤维化标本中呈现最显著上调。此外，通过构建SRY敲入（KI）、敲除（KO）和SRYKI/PDGFRαKO鼠模型，证实：与年龄和性别匹配的对照小鼠相比，SRYKI小鼠的肝纤维化加重，而SRYKO小鼠在胆管结扎术或给药四氯化碳后的肝纤维化减轻。机制研究中，体内和体外研究都表明，肝细胞中的SRY可以转录调节PDGFRα的表达，促进高迁移率组框1（HMGB1）的释放和随后的星状细胞激活。在SRYKI小鼠中敲除PDGFRα或用SRY抑制剂DAX1治疗可消除SRY诱导的HMGB1分泌和肝纤维化。因此，SRY是一种强促纤维化因子，可解释肝纤维化的性别差异，提示其作为预防和治疗该疾病的潜在性别特异性治疗靶点的关键作用。