信达生物、正大天晴相继折戟，这类抗癌药为何难上市？

5月20日，国家药品监督管理局药品通知件送达信息。其中，正大天晴PI3Kα/δ双重抑制剂，用于至少二线治疗失败的复发或难治性滤泡性淋巴瘤新药TQ-B3525片未获批准。

在此之前，与之相同适应症的，信达生物的PI3Kδ抑制剂抗滤泡性淋巴瘤新药帕萨利司片（Parsaclisib）也未获批。信达生物的PI3Kδ抑制剂是从Incyte公司引进。

可见，PI3K抑制剂成药的道路上仍艰难险阻。

PI3K在癌症发生和进展中起重要作用，是人类癌症中最常被激活的信号通路之一。因此，PI3K成为了治疗恶性肿瘤的关键靶点之一。

PI3K抑制剂可分为三大类：泛PI3K抑制剂、PI3K异构体选择性抑制剂和双重抑制剂。

其中，泛PI3K抑制剂最早上市的类型，但因泛抑制剂缺乏选择性，造成整个通路的非选择性抑制，导致毒副作用过强而常被中止研发。

PI3K异构体选择性抑制剂和双重抑制剂则成为当下的主流方向，且适应症也主要瞄准血癌。

截至现在，在国内，仅石药集团、恒瑞医药和拜耳三款PI3K抑制剂获批。这三款PI3K抑制剂也是遵循这两大主流研究方向，且适应症也均为治疗以往至少经历两次系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤。

石药集团的为从Verastem公司引进的PI3Kδ/γ双重抑制剂度维利塞（Duvelisib），恒瑞医药的从璎黎药业引进的PI3Kδ抑制剂林普利塞，拜耳的为自研PI3Kα/δ双重抑制剂可泮利塞。

遵循主流方向虽有榜样可以借鉴能提升成功概率，但并不一定能保证成功。正大天晴和信达生物两款上市失败的PI3K抑制剂也是这两大主流方向，且适应症也均为治疗以往至少经历两次系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤。但正大天晴的PI3Kα/δ双重抑制剂，信达生物PI3Kδ抑制剂便在此折戟了。

还需注意的是，安全性问题仍是开发PI3K异构体选择性抑制剂和双重抑制剂需要特别关注的问题。

例如，吉利德开发的第一代PI3Kδ抑制剂Ldelalisib（Zydelig）。该药品于2014年7月获美国药监局批准上市，用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。但安全性问题便是其难以跨过的障碍，上市时就携带4项黑框警告，提示存在包括致命性肝脏问题在内的风险。

PI3K抑制剂的研发也并非无底洞，也有成功案例，那就是诺华的PI3Kα抑制剂Alpelisib。诺华除了遵循主流研究方向，在靶点和适应症的选择上也别出心裁。

诺华选择的是PI3Kα亚型，而前述多次出现的PI3Kδ亚型。PI3Kδ抑制剂多针对血液肿瘤，而PI3Kα则在多种乳腺癌中有突出表现。基于此，Alpelisib打开了PI3K抑制剂在实体瘤应用的大门。

2019年5月，美国食品药品监督管理局批准诺华Alpelisib与氟维司群联合治疗应用于内分泌治疗期间或治疗后出现疾病进展的HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌的绝经后女性和男性患者。此后，Alpelisib快速获得了加拿大、欧盟等四十多个国家和地区相同适应症的获批。

2022年4月，alpelisib再获FDA批准新适应症，用于治疗具有严重PIK3CA相关过度生长病谱（PROS）、需要全身治疗的成人和2岁及以上儿童患者。

据2023年年报，诺华Alpelisib销售额为5亿美元，同比增长35%。

国内创新药业也开始模仿诺华Alpelisib在PI3K抑制剂的成功步伐。

截至2023年末，有多家国内创新药业的管线涉及PI3K抑制剂应用于实体瘤方面。例如，罗欣制药的PI3Kα抑制剂lX-086针对晚期乳腺癌和晚期实体瘤处于Ⅰ期临床结束；贝达药业的PI3Kα抑制剂BPI-21668针对晚期实体瘤处于Ⅰ期临床；翰森制药PI3Kα抑制剂HS-10352针对晚期乳腺癌处于Ⅰ期临床。

正大天晴也早已同时启动了1项联合氟维司群治疗HR阳性、HER2阴性PIK3CA突变晚期乳腺癌的1b期临床，另有1项针对PI3KA突变或PTEN缺失/低表达进展期骨肿瘤的1b期临床正在招募中。