癌症驱动的基因组改变相关通路终被发现

癌细胞似乎劫持了一条与 DNA 修复有关的遗传途径，来推动恶性发展并克服治疗阻碍。他们的研究成果发表于《细胞》杂志，阐释了某些肿瘤中的染色体大规模重排的情况，并有可能带来避免癌症耐药性的新策略。

“我们的研究通过明确染色体碎裂的来源，解答了癌症生物学中的一个关键机制问题，即染色体碎裂是一种由染色体破碎所驱动的突变过程。”研究负责人彼得·李博士说。

李是德克萨斯大学西南分校病理学与细胞生物学的助理教授，同时也是哈罗德·C·西蒙斯综合癌症中心癌症研究细胞网络项目的成员。

在所有癌症中，由染色体碎裂导致的染色体重排发生率为 30%至 40%。

并且在诸如肉瘤、胶质母细胞瘤和胰腺癌等侵袭性肿瘤中较为常见。

当细胞分裂过程中的有丝分裂出现错误时，就有可能发生染色体碎裂。

细胞可能会错误地将整条染色体或染色体臂分拣至细胞核外，进而进入被称为微核的异常包中。

莱实验室此前的工作表明，微核中的这些染色体最终会破碎为许多碎片，并以错误的顺序重新进行组装。

这些染色体是如何破碎的目前尚未确定。

为回答这个问题，Ly 博士与癌症生物学博士项目的在读研究生研究员 Justin Engel（理学学士）一起，使用了 CRISPR（一种基因编辑工具），让有微核的细胞里的基因失去活性，以找到那些可能在染色体破碎中起关键作用的基因。

他们的搜寻范围缩小到了一组与范可尼贫血通路有关的基因——这是一种在一种以严重贫血、骨髓衰竭、癌症易患倾向以及其他先天性缺陷为特征的同名生殖系疾病中发生突变的 DNA 修复机制。当研究人员让这些基因失去活性时，染色体并未破碎。

进一步的研究表明，与细胞核中的染色体不同，微核中的染色体无法正常复制，从而促使范可尼贫血通路发挥作用。作为这种 DNA 修复过程的一部分，一种酶复合物随后将这些染色体切成碎片，导致染色体碎裂这一特征。

“当这些碎片以错误的顺序重新缝合在一起时，”李博士解释道，“它们会导致染色体重排，常常致使旨在预防癌症发展的基因失活。此外，一些碎片会形成一种称为染色体外 DNA 或 ecDNA 的环状 DNA 结构，并被大量扩增，这一过程有可能会促进耐药性。”

为了把他们的研究发现拓展到临床相关的情境里，Ly 博士及其同事在接受靶向治疗的黑色素瘤肿瘤细胞中让范可尼贫血通路失去活性。尽管这些癌细胞通常会随着时间的推移对这些药物产生耐药性，但缺少范可尼贫血通路的细胞既未发生染色体碎裂，也未产生耐药性。

“这些发现最终有可能促成将范可尼贫血通路抑制与其他药物相结合的新策略，来对抗出现耐药性的癌细胞，这对于癌症患者而言是个重大问题，”Ly 博士说。