“痒”：最被忽视的“痛”觉、最被低估的“感”觉

撰文 | 春晓

责编 | 兮

1660年，德国医生Samuel Haffenreffer对瘙痒首次进行了正式的定义，即“一种引起抓挠欲望的不适感”。当瘙痒持续时间超过6周就可被定义为慢性瘙痒，据估计约15%的人口患有慢性瘙痒【1】。就对生活质量的影响而言，慢性瘙痒和慢性疼痛是一样的【2】，然而，对于慢性疼痛有解药，对于慢性瘙痒却没有FDA批准的专门药物。从古至今，“痒”是最被忽视的感觉，现如今科学和医学不断发展进步，“痒”也要被重视起来。

感知环境的能力对生存至关重要，也是体感神经系统的主要职责。然而，“痒”作为一种重要的感觉，在历史上一直被忽视，在医学中的重要性也被严重低估。2022年4月20日，美国西奈山伊坎医学院Brian S. Kim博士在Neuron杂志上发表题为The translational revolution of itch的观点文章，在这篇论文中，作者讨论了痒为什么会被忽视、痒的发现进程、神经免疫疗法治疗进展，探讨了将“痒”作为一种独立的感觉进行基础研究、及发展新疗法的重要性。

“痒”为什么被忽视？

1922年Max Von Frey观察到，针状物刺激皮肤虽然最初会引起疼痛，但随后会产生瘙痒感，因此提出假说：瘙痒是同样引起疼痛的物质温和刺激引起的。尽管后来也不断有人提出新理论，但是大多数人认为瘙痒是疼痛的温和变体，而不是一种独特的感觉。因此大量资源被用于研究慢性疼痛的机制，而瘙痒就这样被忽视了。此外，瘙痒带来的社会偏见比如缺乏个人卫生、传染病、精神障碍等等也将慢性瘙痒患者所孤立。

瘙痒的发现进程

即便是经典的瘙痒诱导因子组胺也会同时引起瘙痒和疼痛【3】，所以几十年来瘙痒是否是一种真正独特的感觉都备受争议。1997年的一项开创性研究发现组胺激活了之前未被识别的C纤维亚群，而非传统的机械感受器或者热伤害感受器【4】；2001年发现了二阶脊髓丘脑神经元，它们也表现出类似的功能特异性和独特的丘脑投射【5】；2007和2009年陆续发现GRPR是脊髓中的一种瘙痒特异性受体且不介导其他感觉【6,7】；2013和2019年发现了BNP和BNP受体在瘙痒感觉神经元释放中的作用【8,9】；2009到2021年发现多种Mrgprs（Mas相关的G蛋白偶联受体）在瘙痒和内脏感觉中调控神经免疫轴【10】。说明瘙痒存在特异性通路，可能从外周延伸到了脊髓和大脑（图1）。

图1：瘙痒神经免疫环路

瘙痒是一种广泛的神经免疫病

目前研究证明小鼠同一神经元亚群上的瘙痒原受体存在趋同表达，包括Hrh1、Cysltr2、Il4ra、Il13ra1、Il31ra（图1），破坏小鼠关键神经免疫环路能够进行瘙痒治疗。目前针对神经免疫环路的药物得到了一定的抗瘙痒效果（图2），包括针对IL4和IL13受体的抗体药Dupilumab和tralokinumab；抑制JAK1的Abrocitinib；Oprk编码的KOR激动剂Difelikefalin等，许多慢性瘙痒性疾病的临床试验也正在进行中，包括AD、PN、尿毒症/肾病相关瘙痒、胆汁淤积/肝病相关瘙痒等（图2）。

图2：瘙痒治疗药物及靶点

我们对感觉的理解主要来自将外部信息传递给大脑的神经元，2021年诺贝尔生理医学奖颁给了David Julius和Ardem Patapoutian这两位研究人体感受器的教授（2021诺贝尔生理或医学奖背后的小故事），因为他们发现了我们如何感知温度和触觉，然而我们如何感知到自己的内脏器官目前还未知。目前有一些线索，例如与迷走神经信息传递相关的颈静脉/结节状神经元的亚群与感觉神经元非常相似；Mrgprs可能对肺和肠道的传入神经也有重要作用；治疗瘙痒的P2X3拮抗剂能够改善慢性咳嗽；Dupilumab还能够改善慢性鼻窦炎患者嗅觉。因此，对瘙痒的研究或许可以帮我我们深入了解脏器感觉。随着瘙痒研究的不断深入，未来对于患者的护理将不仅仅是延长寿命，更是提高生活质量。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.03.031

制版人：十一

参考文献

1. Leader, B., Carr, C.W., and Chen, S.C. (2015). In Pruritus Epidemiology and Quality of Life BT—Pharmacology of Itch, A. Cowan and G. Yosipovitch, eds. (Springer), pp. 15–38.

2. Kini, S.P., DeLong, L.K., Veledar, E., McKenzie-Brown, A.M., Schaufele, M., and Chen, S.C. (2011). The impact of pruritus on quality of life: the skin equivalent of pain.Arch. Dermatol.147, 1153–1156.

3. Rosenthal, S.R. (1977). Histamine as the chemical mediator for cutaneous pain.J. Invest. Dermatol.69, 98–105.

4. Schmelz, M., Schmidt, R., Bickel, A., Handwerker, H.O., and Torebjork, H.E. (1997). Specific C-receptors for itch in human skin.J. Neurosci.17, 8003–8008.

5. Andrew, D., and Craig, A.D. (2001). Spinothalamic lamina I neurons selectively sensitive to histamine: a central neural pathway for itch.Nat. Neurosci.4, 72–77.

6. Sun, Y.G., Zhao, Z.Q., Meng, X.L., Yin, J., Liu, X.Y., and Chen, Z.F. (2009). Cellular basis of itch sensation.Science325, 1531–1534.

7. Sun, Y.-G.G., and Chen, Z.-F.F. (2007). A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord.Nature448, 700–703.

8. Mishra, S.K., and Hoon, M.A. (2013). The cells and circuitry for itch responses in mice.Science340, 968–971.

9. Solinski, H.J., Dranchak, P., Oliphant, E., Gu, X., Earnest, T.W., Braisted, J., Inglese, J., and Hoon, M.A. (2019). Inhibition of natriuretic peptide receptor 1 reduces itch in mice. Sci. Transl. Med. 11, eaav5464.

10. Inclan-Rico, J.M., Kim, B.S., and Abdus-Saboor, I. (2021). Beyond somatosensation: Mrgprs in mucosal tissues.Neurosci. Lett.748, 135689.

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