一个月230亿美元资金入场，大药厂在赌什么
为了缓解增长焦虑，海外大药厂们开启“氪金”模式，重磅收购应接不暇。巨头们的动作，某种程度上也值得行业关注。毕竟，这可是大药厂们经过深思熟虑之后，挖掘的新蓝海。
前后不到20天，艾伯维和百时美施贵宝就踏入了同一条河流。
12月7日，艾伯维宣布以87亿美元收购Cerevel。Cerevel管线较多，但核心管线是毒蕈碱受体M4的选择性正变构调节剂emraclidine，该药物开发的适应症是治疗精神分裂症，已经进入2期临床。
12月22日，百时美施贵宝更加豪气，宣布以140亿美元收购Karuna公司。Karuna的核心管线，也是一款作用于毒蕈碱受体的药物。
那么，一个月时间，230亿美元入局，艾伯维、百时美施贵宝到底在赌什么？
值得押注的精神分裂症市场
从临床需求角度来说，精神分裂症市场是一个值得大药企押注的市场。
所谓精神分裂症是一种严重、复杂和使人衰弱的心理健康障碍，其特征是一系列症状，包括妄想、幻觉、言语或行为紊乱、言语迟缓和情感迟钝。
这一患者群体规模极大。一项针对全球129项数据的分析显示，2016年全球精神分裂症发病率约为0.28%。这意味着，全球超2000万人深受该疾病之困。根据我国卫健委和科学部发起的一项研究，国内发病率似乎更高，达到0.6%。以14亿人口计算，国内患者人数大约在840万左右。
对于患者本身来说，这一疾病对于他们来说是长期、持续性折磨，不仅危害身心健康，还包括生命安全；而对于家庭和社会来说，这一疾病同样会带来沉重负担。
因为家庭需要付诸陪护等措施，据统计，只有10%到20%的精神分裂症患者能够获得一份稳定工作，大部分患者并不能自给自足。总体来说，精神分裂症患者有着极为急切的治疗需求。
然而，现有治疗药物均存在依从性不高、覆盖面不足等缺点。
依从性不高，是因为现有治疗药物涉及严重的神经和代谢副作用，导致患者依从性不高，治疗难以持续。
目前，精神分裂症主要使用抗精神病药物治疗，包括第一代（典型）抗精神病药物，如氟哌啶醇和氯丙嗪，以及第二代（非典型）抗精神病药物，如利培酮、奥氮平和氯氮平。
从比例来看，大约10%的患者将第一代药物作为一线治疗，而90%的患者将第二代药物作为一线治疗。但这两类药物均存在较大的副作用，包括男性乳房增大、体重增加、锥体外系症状、代谢紊乱和心脑血管疾病等。
这导致停药率较高。有数据显示，现有药物治疗的患者，18个月内依从率约60%，停药率74%。而停药的患者复发率很高，一年时复发率为77%，两年时复发率为90%。
覆盖面不足，则主要由以下两点原因造成。
其一，部分患者对药物治疗缺乏反应，也被称之为“难治性精神分裂症”，这一患者群体比例达30%。遗憾的是，我们至今仍然不清楚，治疗有效和治疗无效患者之间的差异是什么。
其二，针对阴性症状缺乏有效治疗手段。根据有无症状，精神分裂症分为阳性、阴性群体，因为阴性症状并不明显，临床开发难度更大，目前尚无针对阴性患者有效的药物上市。
大规模的患者群体、有待新疗法面世的临床需求，精神分裂症自然成了大药企的掘金之地。
被寄予厚望的毒蕈碱受体
患者对更有效和更安全疗法的需求，为精神分裂症药物提供了相当大的市场机会。这也让毒蕈碱受体，走上台前。
关于精神分裂症病因的主要理论之一是，乙酰胆碱和多巴胺的失衡。而毒蕈碱受体的激活可防止乙酰胆碱的释放，因此有可能带来比其他治疗药物“增效低毒”的特点。
实际上，早在1990年，刺激中枢神经系统中的毒蕈碱受体的潜在疗法就研究火热。
彼时，多项研究已经证明，刺激毒蕈碱受体，特别是M1和M4受体，能够减轻精神病症状和认知障碍。
但不幸的是，毒蕈碱受体激动剂也难以避免高毒性的问题。先驱xanomeline虽然效果不错，但是停药率超过50%，最终不了了之。
不过，医学界对于毒蕈碱受体的研发从未停止，由此也有部分药企基于自己独特的见解，率先脱颖而出。
Karuna便是最成功的选手。Karuna认为，毒蕈碱受体激动剂诱发高毒性的问题遭遇，不仅会刺激中枢神经中的毒蕈碱受体，也会刺激外周组织中的毒蕈碱受体。
因此，Karuna研发的KarXT，通过采用毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂复方剂的方式，解决了药物刺激外周毒蕈碱受体的bug：
KarXT应用强效激动剂酒石酸的同时，辅以无透过血脑屏障能力的拮抗剂曲司氯铵，使得复方制剂在刺激中枢神经系统中的毒蕈碱受体的同时，抑制外周组织中的毒蕈碱受体被过度激活，最大程度避免外周毒性。
事后来看，Karuna的押注成功了。当前，KarXT在阳性患者群体中展现了突出的疗效，并且安全性也是可控，这支撑力Karuna百亿美金市值的关键。
虽然与Karuna思路不同，但Cerevel也有上岸的潜力。Cerevel认为，传统的毒蕈碱受体激动剂之所以毒副作用较高，是因为激活力太多的受体亚型导致，因此其设计的emraclidine，只针对毒蕈碱受体M4亚型。
根据公司开展的1b期试验B 分实验，52名精神分裂症患者总体耐受性良好，没有与治疗相关的严重不良事件或与治疗相关的受试者停药。也正因此，Cerevel也收获了艾伯维的青睐。
有待持续推进的赌局
虽然艾伯维和百时美施贵宝斥巨资入局，但并不意味着这场大战已经结束。
从位次来看，在精神分裂症领域，KarXT大概率会率先成为“变革者”。
毕竟，现有治疗药物大都是上世纪90年代批准的古老品种，精神分裂症治疗领域已经太久没有“新人”出现了。而KarXT即将打破这一僵局。
当前，KarXT用于治疗成人精神分裂症的新药申请已被美国FDA受理，PDUFA目标日期为2024年9月26日。如果获得批准，KarXT将成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。
对于全球药企来说，这场以满足临床需求出发点的探索仍会继续。
一方面，如何对阴性、乃至难治性精神分裂症患者带来更好的治疗选择仍未有明确答案；另一方面，持续提高药物的依从性仍是需要攻坚的方向。
当前，KarXT在针对阴性患者开展临床探索之外，还开展了针对难治性精神分裂症以及辅助治疗精神分裂症的临床研究。
若最终临床成功，意味着KarXT将成为首款全面覆盖精神分裂症的治疗药物；而辅助治疗的性质，也决定了其与现有药物除了竞争关系，还有合作关系，能够进一步增加覆盖人群。
不管Karuna、Cerevel最终上限如何，这两家公司目前带来的故事已经足够励志。比如，Karuna上市之初市值不到7亿美金。但随着KarXT临床的逐步推进，在精神分裂症领域的积极数据读出，Karuna市值水涨船高，最终以超百亿价格被百时美施贵宝收购。
这也进一步提醒药企，要想获得市场认可，关键还是实实在在钻研需求，用临床数据去打动市场，而不是虚无缥缈的故事。