肿瘤治疗「Pro Max」时代：双抗，只比单抗多一抗吗？

肿瘤，人类现代医学面临的最重大课题之一。

得益于上世纪80、90年代在生物学、免疫学领域取得的重大进展，人类在近20余年内对于肿瘤的理解和认识，要大大超过过去几个世纪的总和。

如果要在现代临床肿瘤学的发展历程中评选出几个“里程碑时刻”，1997年百年药企罗氏旗下全球首个单克隆抗体药物——利妥昔单抗（商品名：美罗华）的横空出世一定会榜上有名：此后，新世界的大门仿佛被打开，“单抗”家族的成员们迅速成为了肿瘤治疗的中坚力量，俨然成为了创新、高效疗法的代名词。

另一方面，人类对肿瘤治疗的探索远未止步，随着对肿瘤发生机制的逐步探明，新兴疗法概念也不断涌现——“一针清除体内癌细胞”的CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）、“魔法子弹”ADC（抗体偶联药物）……而在这些高大上的术语中，有一类你可能觉得名字毫不起眼的新型疗法，却被业界认定为新“风口”，无论是科研投入还是商业投资纷纷入场，双抗究竟与众不同在哪里？

仅2022~2023两年，全球就有近10款双抗药物获批，超过了此前的总和；后续等待审批或处于临床阶段的药物更是早已排起长队。同步眼看国内，优先审评入场券不断发放，证明着药监机构的一次次盖章认可。

就名字来看，双抗与单抗有着千丝万缕的联系，甚至因此被部分人认为是基于单抗的“有限创新”、“微创新”。实际上，双抗的“爆发”并不意外：它为抗体药物带来的巨大颠覆远不止于从1到2，而是极为广阔的想象空间，甚至被认为是开启“第四次制药革命”的钥匙，堪称抗体药物的“Pro Max”版本。

“生物技术改造生命本身”

生物技术的第三次革命浪潮下，不同学科的界限已经不再如以往般清晰明确，学科的汇聚与技术的融合，为生物创新医药的发展带来了机遇与挑战。上世纪末，随着病理学、分子生物学、基因组学、基因检测等学科和技术的发展，科学家们发现了癌症在分子水平上的特点，并开发出了一类全新的癌症创新疗法——利用人类自身免疫系统的抗体药物。

抗体，指免疫系统由于特定物质（抗原）的刺激而产生的具有保护作用的蛋白质，能与抗原特异性结合并发挥杀伤作用。抗原可以是外来病原体，如细菌、病毒；也可以是体内自发生成的癌细胞。所以说白了，抗体就类似一层金刚罩，可以保护来自内外部的攻击。正常人体内有着不少金刚罩的储备，所以一些小创伤甚至小毛病等自己就能恢复，而对于一些免疫系统损坏的患者来说，就像是金刚罩破了，哪怕是小病毒，身体可能也无法再做抵御。正如“免疫天择论”所言，对癌细胞等抗原，免疫系统可以选择最合适的抗体进行反攻。但对于癌症患者，免疫系统往往已经出了问题，机体所产生的抗体量并不足以彻底扳倒癌症。

那么，能否人工生产出合适的抗体，让其成为治疗癌症的药物？一大难点在于，抗体要通过免疫细胞产生，而体外培养免疫细胞的难度大、生存期短，难以实现大规模生产。1975年，科学家克勒和米尔斯坦提出一种全新方法——杂交瘤（Hybridoma）技术，将癌细胞（外来抗原）和B细胞（多能干细胞）融合改造，创造出既能无限分裂、具有高适应性，又能执行抗体生产功能的“超级加工厂”。

杂交瘤技术制备抗体 图片来源：维基百科

自然条件下，针对一种抗原的抗体往往由多种免疫细胞分别产生，是一种“混合物”；而相对的，通过前述技术人工生产出的所有抗体都是从一种免疫细胞克隆而来的，纯度更高、更标准化，也就更适合作为药物，因此被称为“单克隆抗体（Monoclonal Antibody）”，简称单抗。单抗用一招“借力打力”的方案，大大充实了人体免疫的“天然武器库”。

在最初，由于抗体来源于鼠源淋巴细胞杂交瘤，人体排斥、活性较低、半衰期缩短等问题大大阻碍了单抗药物的研发应用。直至1997年，罗氏旗下的利妥昔单抗凭借人-鼠嵌合抗体技术，打破了疗效不佳、排斥反应强烈等难题，成为全球首款癌症靶向抗体药物，对比传统化疗方案，可降低淋巴瘤患者高达42%的死亡风险。随后的20多年间，科学家根据不同癌细胞的抗原类型不断开发新的单抗药物，为肿瘤的治疗持续输送着新鲜血液。

值得一提的是，这些单抗药物中的绝大多数都只能识别抗原的一个特征（被称为抗原表位），比如利妥昔单抗识别的是淋巴瘤细胞上的名为CD20的蛋白，因此也被称为“单特异性抗体”；很凑巧也很不巧的是，它也可以被简称为“单抗”。当然，此单抗和彼单抗，并不是同一件事。

单抗药物的成功，也进一步引发了研究者们的好奇：既然“单特异性”的抗体都已经有了如此突出的疗效，如果让抗体能够同时识别两个抗原表位，是否能在原有基础上更进一步，取得“单抗Pro Max”级的疗效？这便是如今火热的“双抗”这一设想的由来。

治疗想象力“Pro Max”版

早在1960年，研究者首次提出双抗的原始概念。相比单特异性抗体的两个结合位点针对同一抗原表位，双抗将单抗结合抗原的“一只手”变为“两只手”，可以结合2个抗原表位的能力让其衍生出了多种灵活的治疗路径，打出“配合拳”，形成组合式、多机制通路的疗效加强作用，这对于肿瘤等复杂疾病的治疗具有重要意义。

这意味着，作为一类人工抗体，双抗的作用远不止于单抗的简单叠加，而是具备更高的可延展性，能在作用机制层面“进化”出很多单抗无法实现的策略。这堪比郭靖学会了双手互搏，叠加在原有功力之上，幻化出来的功力加成无法估量。

当然，这不是纸上谈兵。

2017年，一款名为艾美赛珠单抗的双抗获FDA批准上市——没错，又是一个名为单抗的双抗——引发了血友病领域的一次行业变革。血友病是一种罕见遗传性疾病，患者因缺乏足够的特定凝血因子而导致血液无法正常凝结，会引起不受控的自发性出血，常规的治疗方式是注射凝血因子，即缺啥补啥，一直缺一直补。而艾美赛珠单抗一来，并不是只盯着缺了的凝血八因子看，既然有两只手，何不自己动手丰衣足食，它的两条“手臂”一边拉着活化的九因子，一边拉着十因子，代替了凝血八因子的功能，使凝血过程顺利往下进行，让“零出血”的治疗目标变为了可能。FDA获批仅一年后，艾美赛珠单抗也在万千期待中在我国上市（商品名：舒友立乐），成为国内第一款双抗药物。

双抗抓住俩自己人可以实现如此神奇的“替代”，那面对肿瘤或者病毒的时候，是不是也会有意想不到的可能？确实，这门技术迅速席卷至肿瘤这个大热领域，此时限制我们的，可能正是想象力。

双抗的“两只手”，堪比人类的双手，可以实现无穷的组合与结果。它可以抓住两个“敌军”，截断两条指挥肿瘤生长的信号，在堵上“漏洞”的同时也避免了联用多种药物的额外副作用，肿瘤再狡猾也万万没想到来一个对手竟能把自己“后门”也给掐了。

当然，双抗的“手”也可以分别抓住“敌军”和“友军”，例如，双抗通过同时“抓住”肿瘤细胞表面的CD20，以及免疫细胞（如T细胞）表面的CD3，便可以用“双手”形成桥梁，诱导激活友军T细胞，共同杀伤肿瘤——这便是11月刚刚在国内获批的新型淋巴瘤双抗药物格菲妥单抗（商品名：高罗华）的作用机制。

CD3×CD20双抗的抗癌原理

美国科学院院士Raymond J Deshaies曾在Nature发表综述，认为以双抗为代表的多特异性药物有望引领“第四次制药业革命”。然而，回顾“Pro Max”的设想走向现实的过程，却并非一帆风顺：与单抗不同，双抗作为一种在自然界并不存在的人造产物，除了需要在药物设计层面找到两种合理、有效的靶点组合外，还面临着独有的生产工艺难题。双抗概念提出后，研究者们前仆后继，希望找到高效、稳定制备双抗的工艺。但由于细胞与基因领域的基础科学、工程技术发展有限，很长时间内，双抗都未能攻破成药壁垒。

直到2009年，全球首款双抗药物Removab才在欧洲获批上市。虽然Removab的表现堪称昙花一现，却预示着双抗药物研发的东风即将刮起。

量产“Pro Max”？入市需“谨慎”

投资有风险，入市需谨慎，其首要原因在于量产双抗之难；而另一个因素在于，风口之上，有些人在观望，而有一些人，不仅仅是造势之人，更已经造势了很久。

双抗体药物研发和生产特有的重大技术难点之一在于“链错配问题”。简单来说，双抗是一种被四条不同的蛋白质链“组装”出来的结构，组装的方式必须严格遵循药物的设计；问题来了，投入这四种原材料后，怎样保证它们能被正确组装在一起？毕竟，这种“组装”工序是发生在分子层面的，控制起来的难度可不是宏观世界的工厂能相比的。

如果完全“随缘”，很可能投入10组原材料，只能得到1份成品和9份错误组装的“废品”，不仅材料成本压力巨大，还要将成品从海量废品中分离提纯出来，又会增加额外的挑战。

双抗的链错配问题 图片来源：粤开证券

此外，双抗更复杂的结构设计，也使其面临着组织渗透性、免疫原性、半衰期、稳定性等安全性挑战，同时还有功能性、亲和力、抗原特性、抗原结合效率等有效性挑战。这导致双抗药物的门槛远高于单抗药物。

围绕这一难点，全球药企不断创新，已发展出超50种核心技术平台。“单抗看靶点，双抗看平台”，双抗技术平台的意义，就在于通过一整套标准化的技术手段，来保障实验室设计出的候选双抗药物能以合理的成本被批量生产出来，且具备基本的疗效潜力、稳定性和安全性（也就是上文提到的“成药”），从而源源不断地输送给后续的临床研究，从中进一步挑选出具有临床价值的药物。

全球典型核心技术平台如罗氏的DAF、KiH、CrossMab、ART-lg，雅培的DVD-Ig，安进的BiTE，赛诺菲的Nanobody等。依据各异的疾病特性和疗效机制，超50种核心技术平台也带来百花齐放的双抗药物。

日渐成熟的平台，让“第四次制药业革命”的想象空间得以被不断释放，并已经在市场层面初露端倪。

基于优秀的临床疗效，前文提到的艾美赛珠单抗创造了双抗商业化的奇迹，成为首个销售额进入全球Top100的双抗药物，也为罗氏带来了巨大的商业收益，将其一举推上了全球抗体和双抗药物领军者的宝座。

2022年全球主要双抗药物销量排名

多个项目成功的激励下，针对双抗药物在血液肿瘤、眼科肿瘤等领域的研发进展也多点开花。以血液肿瘤疾病为例，贝林妥欧单抗采用片段双抗平台（无Fc区），靶向CD19和CD3，上文提到的格菲妥单抗采用的是全长双抗平台（有Fc区），靶向CD20和CD3。Fc区存在与否将直接影响双抗药物的生物学效应、半衰期、研发和生产成本。

图片来源：太平洋证券

除了平台和靶点的差别，结构设计差异也是一大看点——同样靶向CD20和CD3、用于淋巴瘤，罗氏旗下的另一款药物mosunetuzumab通过结构差异，实现了不同的疗效特性，能够更好适应不同肿瘤适应症、不同临床需求患者的治疗。

目前，全球共有13款双抗药物上市，以2022年获批数量最多，为首个药物上市爆发点。更多的“新武器”还在蓄力——全球十强药企罗氏、强生、安进均有已上市双抗和在研管线，辉瑞、礼来也在奋力追赶。截至8月，国内已有超30家生物医药企业布局双抗药物管线，300余款在研药物、近200款双抗获批临床试验。

目前全球已上市的双抗药物一览

不仅在技术平台、靶点、临床数据上比较，双抗药物研发的竞争已经卷到了临床应用层面——优化给药方式、降低给药频次、提升患者生活质量。

还是以近期在中国获批的格菲妥单抗为例，除了疗效数据，“固定周期给药”的用药方式是其另一大亮点。一改过去的无限期治疗，更便捷的疗程设计可能减少患者长期不良反应的发生率，改善治疗体验，更重要的是便于患者的用药管理，降低赴院频率、节省一定的治疗费用、提升生活质量。同时，即用现货型设计和更长的半衰期，对比需要“私人定制”的CAR-T，也可更快应对侵袭性强的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

格菲妥单抗的适应症为既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性DLBCL成人患者。由此也可看出，随着双抗疗效升级，越来越多的药企将目光投向了“嗷嗷待药”的复发性或难治性、后线治疗等患者亚群，为他们创造出新的治疗选择和生存可能。这其中，不乏很多CAR-T耐药的患者，三四五线治疗下来，医生寻遍各种药，无奈感叹一句与癌共存吧，而对患者和家属而言，说不担心肯定是假话，双抗不只是一类新药，更多的寓意是希望。

尾声

从第一款药物上市、到各大药企纷纷押注，初创药企纷纷入局，双抗正在成为人类肿瘤治疗药物的新生力量。而多治疗领域的扩展、多患者亚群的探索，则是人类在不断探索双抗药物的多元可能。

当然，不断迭代与创新的背后，离不开创新药企业的高资金投入、长周期研发。

以文中被反复提及的全球抗体药物龙头罗氏为例，作为那个“造势者”，罗氏2021年研发投入为137.08亿瑞士法郎、2022年为140.53亿瑞士法郎，蝉联全球药企研发投入榜首。回溯过去十年，罗氏的研发投入持续保持着高水平且持续增长；这种十年如一日的投入和深耕，正是罗氏能不断引领全球抗体药物研发的底气。

面临高度竞争态势，罗氏仍然强势押注双抗，布局4款已上市的双抗创新产品、多个核心技术平台及在研管线。从深耕20余年“风向标”罗氏的圈地重押，也就可以看到全球双抗药物从核心技术平台、创新产品到临床应用的高速发展。

重押双抗的风口也已经来到中国，截止发稿共有4款药物获批，除了已提到的两款罗氏产品外，另外两款双抗分别为安进的贝林妥欧单抗和康方生物的卡度尼利单抗。而正在国内申报上市的双抗药物也已排成长队，mosunetuzumab（RO7030816）在11月末拟纳入优先审评，此外也包括罗氏的眼科双抗法瑞西单抗、康方生物的依沃西单抗、齐鲁制药的艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗、强生的特立妥单抗等等。

更可喜的是，伴随着全球药企入局、全球管线爆发式增长，双抗药物新的变化已经出现——更多联用疗法已经进入临床、在给药机制有所创新、关注尚未拥有良好疗效的患者亚群、关注尚无药可治的罕见病领域。

深层次而言，这正是基础科学进展、生物技术迭代带来的药物进化，也是人类通过研究自身、解读自身最终拯救自己的故事。

风口之上，或可超越想象。人类关于双抗药物的探索，也许将绘制出一张宏伟的生命蓝图。

参考文献

1.杂交瘤技术制备抗体：

https://en.m.wikipedia.org/wiki/File:Monoclonals.png

2.双抗的链错配问题：

https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202104061481539327_1.pdf

3.太平洋证券医药行业专题报告: 双特异性抗体，曙光初现的抗体V2.0