周伟平：肝癌治疗将迎来 “大变局”
前言
2018年9月4日，多靶点激酶抑制剂仑伐替尼在中国上市获批上市，用于不可切除肝细胞癌的一线治疗。在随后的短短两年内，靶向药物仑伐替尼与肿瘤免疫治疗药物的“双剑合璧”为我国中、晚期肝癌的治疗带来了全新的武器，也让肝癌治疗界看到一场改变肝癌治疗的“变革”即将到来。
2020年12月28日，仑伐替尼进入我国国家医保报销目录，标志着这场革命在2021年即将揭幕。
仑伐替尼三年前在国内的获批和上市打破了肝癌系统性治疗药物十年原地踏步，仅有索拉非尼一个肝癌靶向药物的“魔咒”，开启了晚期肝癌一线治疗的新时代。
2017 年首次公布的多靶点激酶抑制剂仑伐替尼头对头对比索拉非尼的 III 期临床研究REFLECT达到了主要研究终点，总生存(OS）非劣于索拉非尼。而且仑伐替尼治疗不可切除的中国肝细胞癌的客观缓解率（ORR），无疾病进展生存（PFS）， 出现进展时间 （TTP）以及OS分别是索拉非尼治疗组的 2.6 倍、2.6 倍、3.0 倍和 1.5 倍。
2020年，ASCO公布KEYNOTE-524的Ib期临床研究的更新随访数据结果显示，仑伐替尼联合PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（俗称“K药") 的ORR达到46%（mRECIST）。
在我国超过60%的肝癌在发现时已进展为不可切除的晚期肝癌。而仑伐替尼联合免疫治疗所带来的更高ORR让我国的肝胆外科医生兴奋不已，因为肿瘤的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的比例越高，就越有可能实现肝癌的降期， 越有可能使肿瘤从不可切除转化为可切除。而目前手术切除仍然是提升肝癌五年生存的最可靠的手段。
仑伐替尼进入国家医保目录在大幅度提升肝癌系统药物治疗在肝癌综合治疗中的地位，并促进其临床广泛应用的同时，将如何改变我国中、晚期肝癌的治疗理念、规范和临床实践？这场由系统治疗药物带来的肝癌治疗的变革是否能为我国仅12%的肝癌五年生存率带来显著的提升？
近日，在“大默无限”肿瘤高峰论坛上，本平台采访了海军军医大学第三附属医院（原东方肝胆外科医院）周伟平教授。
周伟平 教授
主任医师，教授，博士生导师，技术三级。1959年9月生，1992年8月于第二军医大学获得肝胆外科学博士学位，现任东方肝胆外科医院肝外三科主任。研究课题8项，包括科技重大专项在内基金7000余万元。独立完成肝切除术超5000例，在国内率先开展肝静脉阻断切肝，复杂肝肿瘤切除等高难度手术1000余例。建立国内规模最大，资料完整的肝脏肿瘤样本库。第一或通讯作者发表论文100余篇，SCI收录60篇，最高IF=35.2，参编专著16部。国家发明专利1项。获得国家科技进步二等奖1项（1995年，排名第4）。军队医疗成果一等奖1项（1998年，排名第2）。上海市医疗成果二等奖1项（2005年，排名第1）。军队医疗成果二等奖1项（2008，排名第1；2011，排名第3），中华医学科技奖三等奖（2011，排名第2），国家科技进步奖创新团队（2012），国家科技进步奖二等奖（2014，排名第4），教育部科技进步奖一等奖（2013，排名第2），中国产学研合作创新成果奖（2014，排名第2）。获上海市第七届“银蛇奖”称号，获总后优秀中青年专家，上海市医学领军人才，上海市领军人才，享受国务院特殊津贴。获总后育才奖银奖、金奖。目前担任6种杂志的编委或特约编委。现任中国腹腔镜肝切除发展与推广专家委员会副主任委员，中国医师协会肝脏外科专业委员会常务委员，中国医师协会MDT专业委员会委员，全军肝胆外科专业委员会常务委员，中国医药生物技术协会生物样本库分会常务委员，中华医学会外科分会肝脏外科学组委员等职。
周伟平教授在国内率先开展肝静脉阻断切肝、复杂肝肿瘤切除等高难度手术1000余例，并建立国内规模最大、资料完整的肝脏肿瘤样本库。
早在2014年，国际权威期刊《肝病学杂志》发布了周伟平教授等牵头开展的为期5年的随机对照临床研究表明，对于超米兰标准的中期多发性肝癌患者，应用肝切除术治疗能提高生存率，效果显著好于介入治疗。该研究结果颠覆了欧洲肝脏研究学会推荐的巴塞罗那指南，即中期肝癌患者最佳的治疗方案是介入——而这一共识自1999年以来基本未变。
医脉通：2020年靶向联合免疫治疗多项临床研究结果出炉，肝癌治疗将迎来怎样的变革？
周伟平教授：因为肝癌系统治疗药物的研发，靶向药物和免疫治疗药物临床应用的普及，以及很多III期临床研究结果的公布，使肝癌的系统治疗得到飞跃式的发展。从无到有，从少到多，从单一到联合，肝癌的系统治疗取得了很多成果，这让我们肝癌治疗的理念发生了根本性的改变。
我们原来强调的可能是手术，单一的手术或者单一的介入，现在我们更强调联合，联合就是局部治疗和系统治疗的联合，系统治疗本身也包括靶向药物和免疫治疗的联合，所以更加强调了综合性治疗在肝癌治疗的全程管理当中的作用，我觉得这是一个关键性的改变。
医脉通：2020年更新版国家医保目录纳入了肝癌系统治疗药物仑伐替尼，这对于肝癌整体治疗的临床实践产生什么影响？
周伟平教授：像仑伐替尼这样革命性的肝癌系统治疗药物被纳入到医保目录后，将使得更多的肝癌病人能够获益于更有效的治疗方案。另一方面，更高的药物可支付性也会极大地推动我们国家肝癌综合性治疗的进展，并使我们中晚期肝癌治疗的效果明显提高，使病人生存率获得明显的改善。
医脉通：系统治疗药物的可及性提高可能在哪些方面颠覆当前肝癌治疗的理念？
周伟平教授：以靶向和免疫治疗为代表的全新的系统治疗方案将使我们在肝癌的治疗理念上有主动或是被动的转变。
比如我们提出了超出米兰标准的可手术切除大肝癌在术前做介入治疗不能降低它的复发率，但是当有了更好的靶向治疗，及其与免疫治疗的联合后，如果在术前联合TACE（经肝动脉化疗栓塞）介入治疗，它的效果又是怎么样呢？
再比如，我们曾经提出，可切除的多发性肝癌的手术效果比TACE的效果要好，但是如果TACE联合了仑伐替尼以及免疫治疗以后的效果是否会有所改变呢？
还有针对伴有门静脉癌栓的肝癌术后复发率高，预后差的问题。现在很多的临床研究结果都显示，针对这部分患者，手术比非手术效果要好；但假如手术联合TACE，联合放射治疗等局部治疗手段，或再联合靶向和免疫治疗，结论会不同吗？
所以，我们十年前提出来的一些观点在十年以后的今天可能会改变，需要我们在临床实践中去反思，重新进行一些临床研究的设计，并开展临床研究，我们可能会得出一些和以前不一样的结果和结论。
医脉通：肝癌治疗的规范和指南是否也会因此而改变？
周伟平教授：近两、三年是肝癌系统治疗方兴未艾和大力发展的阶段，随着临床实践的不断深入，我们必定会提出很多新的问题，迫使我们制定新的标准、新的规范，来指导我们临床的实践。否则在临床实践中就可能会遇到一些新的问题，比如转化治疗的指征掌握不严格或者病人出现一些副作用，转化后手术切除的指征不一样等等这些问题。
医脉通：肝癌治疗的哪些指征或标准可能面临改变？
周伟平教授：比如转化治疗的指征是什么？什么样的病人适合去做转化治疗？什么样的病人适合做新辅助治疗？这些要有明确的概念提出来，并得到证据支持，这样才能指导我们临床的实践。
具体来说，以术后的辅助治疗为例，它的指征是什么？不是所有的病人都需要去做辅助治疗。
又如，在局部治疗后需再接受系统治疗的疗效评判标准是什么？原来我们都是采用肿瘤的大小或者是动脉肿瘤血管的染色来评判，就是RECIST标准和mRECIST标准。但是这个标准从一些以往的研究结果看有很大的缺陷，因为影像学上表现出已经完全缓解的肿瘤，在手术以后还是会发现有很多病人还有残留的肿瘤细胞。
也就是说，综合治疗的疗效评判标准可能需要进行一些完善和补充。比如，如果同时评估肿瘤的标志物甲胎蛋白、异常凝血酶原等指标，并联合影像学检查结果来评判治疗效果，这个评判的准确性就会明显增加。
类似的问题还有很多，在转化治疗方面，转化降期后什么时机才可以去做手术？是完全缓解了再手术，还是部分缓解也可以手术？降期以后手术的指征是什么？这些目前也都还没有一个统一的标准。当前没有达成共识的问题还包括，获得完全缓解的病人是不是还需要手术呢？还是可以定期观察？这也是存在一些争议的问题。
诸如此类的问题，还要根据我们的临床研究和临床实践的数据来制定新的指南或者是指导意见，不断地更新诊治规范，从而确保临床医生始终是在一个规范的框架下进行临床实践。
医脉通：随着仑伐替尼等更高效的肝癌系统治疗药物被纳入医保，我们是否已到了一个可以大规模开展转化降肝癌期的临床实践或临床实践的阶段？
周伟平教授：这已经是一个趋势，因为我们国家的肝癌目前来说中晚期占大多数，60%-70%的病人属于中晚期，是不能手术切除的。因此，进行转化治疗肯定是一个趋势，也是目前我们开展临床研究、临床实践的一个主要工作。
但是，随着更多系统药物治疗方案的出台，临床医生必然也会面临各种各样临床实践的问题。转化治疗以后病人进展了怎么办？需要观察多少个周期才能判断是进展了？进展后是不是要换药？什么情况下去换药？或是改变治疗剂型、改变药物的种类？怎么来进行局部治疗和系统治疗的一个结合？如果治疗的效果好后续怎么去继续管理？
这时就必须要制定一些新的指南、新的诊治规范来指导我们临床用药。类似这样的问题在以前肝癌诊疗规范或共识内可能都没有提及，但现在随着病例的增加、随着数据的叠加，我们就必须要回答这些问题了。
医脉通：系统治疗药物进入医保对于开展真实世界的肝癌研究来回答这些问题有无积极的推动作用？
周伟平教授：当更多的病人能够获得这些系统药物治疗后，在临床实践过程当中我们就更有可能根据病人的不同情况来设计真实世界的临床研究。
在一个药物上市之前我们都是做随机对照研究，入组的标准比较严格，入组病人情况相对来说统一性比较高；但是在真实世界的临床实践中病人是各种各样的，无论是患者的年龄、肿瘤的大小、肿瘤的个数、是否伴有转移、肝功能的情况都会有不同。在这种真实世界研究过程中，如果药物比较便宜，用的患者比较多，我们就可以对搜集到的真实世界的患者数据进行分析，从而发现哪些患者能够获益，哪些要注意并发症的发生等等。
我觉得仑伐替尼等代表肝癌系统治疗未来的药物进入医保对我们开展真实世界的肝癌治疗研究是有很大的推动作用。
医脉通：国内目前关于肝癌的临床研究进展情况怎么样？
周伟平教授：最近几年肝癌的研究进展非常快。以前我们主要是“跟风”，由国外专家来主导，中国来参与并入组患者。但在这种情况下我们没有话语权，研究设计都是国外来设计，而他们有时候设计的一些理念和我们国内就有一些差别，有一些冲突。
随着现在国内的肝癌治疗药物研发、生产、上市的加速，使得我们自己来主导临床研究变成了可能。最近几年来国内很多单位都自己主导了一些研究，不仅是国内的多中心，并且还主导了国际上的一些多中心的临床研究，使我们国家肝癌的临床研究水平明显上升了一个大的台阶，我们在国际舞台上的话语权更多，声音也更加响亮了。
医脉通：随着新的肝癌系统药物不断获批，在临床实践中如何选择系统治疗方案？
周伟平教授：当前的肝癌系统治疗药物虽然有不同的品种，但总体有两大类，一类是以仑伐替尼为代表的口服靶向药物；还有一种是免疫治疗类药物。
我们在临床实践中会面临如何选择的问题。我觉得选择药物必须要考虑几个方面的问题：
第一，有效性；
第二，药物的副作用以及耐受性；
第三，要考虑到经济价格的问题；
最后，还要考虑到个体差异的问题，因为肿瘤不一样可能选择的方案会不一样。比如必须要考虑病人有无肝硬化、有无门脉高压。可能会引起出血的药物就要慎重，肝硬化比较重的病人药物的剂量也要考虑如何确定。
医脉通：我国肝癌的五年生存率未来几年是否能得到显著提升？
周伟平教授：五年生存率获得显著提升有两个前提：
第一，获得早诊早肝癌的比例要增加。我们国家肝癌的早诊率才30%左右。肝癌早诊、早治的宣教也是我们医生责无旁贷的责任。
第二，在经综合治疗以后肝癌转化切除的比例要增加。
只有这两个同时提升，才有可能使我们肝癌的整体生存率提高。