陈列平最新综述、预防新冠新药、100个新靶点……这10篇热门报道你错过了吗？

转眼2022年已接近尾声，过去1年医药魔方Pro发表了近600篇文章，围绕新靶点、新技术、新疗法，跟踪报道了顶级学术期刊的重磅研究成果、医药行业早期投融资事件、创新药项目的早期临床数据。同时，我们还输出了多篇综述报告、原创分析文章，且邀请多位一线专家解读了重磅进展、热门事件，分享行业洞见。岁末之际，摘选2022年最受欢迎的10篇文章，再次分享给大家。

TOP1 陈列平Nature最新综述：深刻反思，PD-1联合疗法临床试验

6月14日，肿瘤免疫疗法先驱、耶鲁大学医学院陈列平教授与Tae Kon Kim、Esten N. Vandsemb及Roy S. Herbst三位科学家在Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表了题为“Adaptive immune resistance at the tumour site: mechanisms and therapeutic opportunities”的Perspective文章，讨论了为什么定义肿瘤部位的适应性免疫抵抗（AIR）机制应该是指导未来药物开发的关键焦点，以及改善当前癌症治疗的实用方法有哪些。【】

四种不同的肿瘤免疫微环境（TIME），理论上，I型、III型和IV型肿瘤可以通过不同的策略转化为II型肿瘤，与抗PD-1/PD-L1疗法协同作用（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

TOP2 “本来无一物，何处惹尘埃”——也谈本土新药创新和焦虑

本土的新药创新大多踩着领头大哥的脚印前行；只要大哥不迷路，我们的创新就成功了。领头大哥最终可以吃澳洲牛排喝法国红酒，我们至少有回锅肉就二锅头。但是现在发现一个肉片有几十个同行在抢，而且吃相难看。

我们焦虑了。License-in和quick follow-on的赛道太拥挤了，连小D也盘了辫子做新药了。中美关系、国家集采暴露了我们其实在光腚狂奔。我们把本来认为阻碍我们奔跑的裤子重新穿上，但是裤子要么千疮百孔，要么根本找不到。

我们要反思。我们都是科学家出身的，科学本来就是我们创新的驱动，为什么自己不做领头大哥！不幸的是，深度测序后发现我们底层创新（新MOA或新靶点）的基因被temporally and spatially silenced；成长到今天，我们是被大环境催熟的：表面光鲜，其实不太好吃。

我是个大学教授，做蛋白降解的基础研究，融过资，创立过公司。没有走过一条直路，更糟的是，大多数都是死胡同。所以总是暗暗给自己鼓劲：创新就是从无数死胡同里找到出口，出口处自有牛排和红酒。【】

——仓勇，上海科技大学生命科学与技术学院教授；达歌生物联合创始人

TOP3 Nature最新报告：跨国药企TOP20 VS 中国药企TOP20

10月27日，上海复旦大学药学院教授作为通讯作者在Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇关于中国医药行业创新分析的文章。该文依据Torreya research（一家专注于医药领域的全球活跃投资银行）公布的The Pharma 1000 - Top Global Pharmaceutical Company Report，选出了在中国排名前20的制药公司与在全球排名前20的跨国制药公司，并利用科睿唯安分析公司的Cortellis数据库，分析、比较了2012年至2021年（截至2021年12月13日）10年间这些公司的研发管线，以帮我们更清楚地了解中国制药行业在创新研发方面的全球地位。【】

Top20跨国公司和中国公司临床阶段产品概况

TOP4 Nature重磅：一种常见药物，或许能预防新冠

12月5日，Nature杂志发表了英国剑桥大学Fotios Sampaziotis等人的最新研究成果，介绍了一种补充COVID-19疫苗接种的新型化学预防方法。研究确定了法尼醇X受体（FXR）控制血管紧张素转换酶2（ACE2）表达的新功能，并提供了调节该通路有助于减少SARS-CoV-2感染的证据。

ACE2位于人体细胞膜，是SARS-CoV-2进入和感染细胞的主要通道。通过类器官实验，研究人员发现阻断一种叫做FXR的胆汁酸敏感蛋白可以减少ACE2在细胞表面的数量。FXR广泛存在于肝脏细胞表面，在身体其他部位也有分布。熊去氧胆酸（UDCA）是一种阻断FXR并可治疗某些肝脏疾病的药物。以UDCA处理人类肺、肠和肝脏类器官模型，ACE2水平显著降低，SARS-CoV-2细胞感染水平下降。

为确证这一发现，实验人员以UDCA处理仓鼠，结果表明这类药物可以预防SARS-CoV-2感染。进一步的验证实验中，研究人员在一对不适宜移植的捐赠人肺中测试UDCA。以SARS-CoV-2处理肺脏前，研究人员对肺脏进行通气并用血液样液体灌注以维持其活性。随后，以UDCA的生理盐水溶液处理其中一个肺脏，另一个肺脏仅以生理盐水处理作为对照。数据显示，UDCA处理的肺脏中SARS-CoV-2的感染水平下降。8例接受UDCA治疗的健康受试者中，病毒进入细胞主要入口的鼻细胞中ACE2水平降低，理论上可以提高人体对SARS-CoV-2的抵抗力。【】

TOP5 “神刊”CA 最新癌症统计：美国癌症死亡率较峰值下降32%

每年美国癌症协会（ACS）都会预估美国新发癌症病例和死亡人数，并汇编基于人口的癌症发生率和结果的最新数据。2022年，最新的研究报告（发病率数据截至2018年，死亡率数据截至2019年）于1月12日发表在“神刊” CA: A Cancer Journal for Clinicians 上。相关数据可访问互动网站Cancer Statistics Center (https://cancerstatisticscenter.cancer.org/#!/)。

报告指出，在过去28年中，美国死于癌症的风险有所下降。癌症死亡率从1991年峰值至2019年下降了32%。其中一些下降似乎与肺癌患者诊断后寿命延长的比例增加有关，还有部分原因是更多人在疾病早期被诊断。【】

2022年美国按性别分类预估的十大主要癌症类型的新病例和死亡人数。 （来源：CA: A Cancer Journal for Clinicians）

TOP6 Cell重磅成果：无需卵子、精子和子宫，干细胞成功培育出胚胎

卵子遇到精子——这是生命开始的必要第一步，也是胚胎发育研究中常见的第一步。然而，8月1日，以色列魏茨曼科学研究所的科学家们在Cell上发表文章报道，他们成功利用干细胞在子宫外培育出小鼠的合成胚胎模型，这一过程无需精卵结合。该方法为研究干细胞如何在发育的胚胎中形成各种器官开辟了新的视野，并且使利用合成胚胎模型生成用于移植的组织和器官成为可能。【】

TOP7 Science子刊：新冠导致嗅觉丧失，原因找到了！

感染SARS-CoV-2后嗅觉丧失近期受到越来越多讨论。12月21日，发表在Science Translational Medicine杂志上的一篇论文中，来自杜克大学医学院等机构的科学家们报告称，一些人在患COVID-19后无法恢复嗅觉的原因与嗅觉神经细胞持续受到免疫攻击以及相关细胞数量下降有关。这些发现为一个困扰着数百万人的棘手问题提供了重要的见解。【】

TOP8 100个新靶点 | 2022年度

2021年底，医药魔方Pro首次推出了《》年度盘点特别企划文章，受到了读者的广泛关注。2022年，全球科学家和药物研发人员在新靶点发现方面依然取得了多项重要成果。例如，在癌症方面，数十个新靶点涌现，其中不乏、、、P2X4 receptor、等里程碑靶点；此外，科学家们发现了多个有望助力CAR-T治疗实体瘤的新靶点，如PTP1B、CDH17、PARP11、PRDM1、NR4A3等。

在AD领域，多个潜力靶点“浮出水面”，包括、、、interferon、HCAR2、ATAD3A。值得一提的是，其中有两个里程碑靶点（、）由中国科学家参与发现。

在新冠方面，2022年也有多个新靶点被发现，包括、DOCK2 、caspase-6、NSP6等。其中FXR阻断剂因具有补充COVID-19疫苗预防作用的潜力而引发关注。

除此之外，过去一年，肥胖、衰老、糖尿病、帕金森病、抑郁症、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、系统性红斑狼疮、银屑病、多发性硬化症、瘙痒、纤维化疾病、哮喘、睡眠呼吸暂停等疾病领域也都在靶点发现方面有新进展。

岁末之际，医药魔方Pro梳理并筛选出了2022年值得关注的100个新靶点（），希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。【】

TOP9 Nature里程碑：二甲双胍，靶点找到了！

二甲双胍诞生于上个世纪20年代的欧洲，是一种近百年的老药。自问世以来，它便以临床上的优异表现跻身为糖尿病治疗领域的王牌药物。它在有效降低糖尿病人血糖的同时，并不会引起低血糖、酸中毒等副作用，同时还可以缓解脂肪肝，提高胰岛素敏感性，改善心血管功能。此外，二甲双胍还有抗衰老、延长寿命、抗癌的效用，进而被冠上了“神药”的称号。然而，尽管有着如此耀眼的作用，其分子靶点却一直没有弄清，这极大地限制了人们对二甲双胍的理解和应用。

厦门大学林圣彩院士团队长期致力于细胞信号转导的研究。从2014年起他们就对二甲双胍产生了兴趣。经过探索，该团队在2016年于Cell Metabolism上报道了二甲双胍通过溶酶体通路激活蛋白质激酶AMPK的初步结论。AMPK蛋白质激酶是细胞中调节多种代谢途径、维持能量平衡的重要分子。二甲双胍的诸多药效正是通过激活AMPK才得以实现。

在此基础上，又经过了几年探索，林圣彩院士团队最终找到了二甲双胍的分子靶点——PEN2，并理清了其导向溶酶体通路，激活AMPK的具体方式。相关研究成果于2月24日发表在Nature杂志上。【】

TOP10干货！PROTAC重磅综述：一文揭示80多个热门靶点、248个代表性分子

6月9日，清华大学饶燏教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上发表了题为“PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021)”的综述文章，对2020-2021年发表的具有代表性的PROTAC进行了总结和回顾，展示了蛋白降解领域令人振奋的进展。【】

基于PROTAC的人类“可降解”激酶列表（点击图片查看大图； 来源： Signal Transduction and Targeted Therapy ）

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