肺癌新辅助治疗试验中，pCR和MPR是否有望成为替代终点？| 2024 ESMO
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探讨pCR和MPR成为肺癌新辅助研究临床终点的可行性~
肺癌是全球最常见的癌症之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%。免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，使得NSCLC的治疗发生翻天覆地的变化，众多新辅助免疫治疗相关临床试验的出现，标志着可切除NSCLC进入免疫治疗新时代。但NSCLC新辅助免疫治疗仍然面临诸多问题亟待解决，其中替代终点的选择问题是近年来临床关注的热点话题之一[1]。
不久前结束的2024欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会上公布了两项pCR和MPR作为NSCLC新辅助治疗替代终点可行性的研究结果[2,3]，为可切NSCLC新辅助治疗的替代终点选择提供宝贵循证。【医学界】特对研究结果进行整理，以飨读者。
多国回顾性研究：可切NSCLC新辅助治疗的早期终点和生存结局之间的关系[2]
研究背景
荟萃分析显示，NSCLC新辅助治疗实现完全病理缓解（pCR）和主要病理反应（MPR）患者的总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）更长。该研究旨在基于来自多个国家的真实世界数据，进一步表征接受化疗（CT）/放化疗（CRT）患者的pCR/MPR与EFS/OS之间的关系。
研究方法
这项回顾性研究在美国、法国和西班牙的15家中心进行，纳入2010年1月至2017年12月期间诊断为IB-IIIA期NSCLC （AJCC第7版）并接受新辅助CT/CRT手术的患者，主要目的是利用患者水平的贝叶斯随机效应模型评估早期治疗反应（pCR和MPR）与生存结果（EFS和OS）之间的关系，根据年龄、性别、分期、组织学和新辅助治疗类型进行亚组分析。里程碑式分析用于评估EFS和OS之间的关联。
研究结果
研究共纳入365例患者，其中76%为III期疾病，65%接受新辅助CT；CT和CRT治疗组的pCR率分别为4%和24%；CT和CRT治疗组的MPR率分别为9%和37%。中位随访时间为3.3年，pCR患者的OS（HR = 0.44；95% CI：0.20 - 0.80）和EFS（HR = 0.36；95% CI：0.17 - 0.64）明显长于未pCR患者。在MPR和未MPR的患者中，OS的HR为0.73（95% CI：0.45-1.09），EFS的HR为0.69（95% CI：0.46 - 0.99）。pCR与OS和EFS改善之间的关联在各亚组中保持一致，且接受新辅助CT治疗患者的估计OS（HR = 0.02；95% CI：0.00 - 0.17）和EFS（HR = 0.14；95% CI：0.01 - 0.51）得到改善。通过12个月里程碑前的EFS事件对OS进行里程碑式分析，HR为0.32（95% CI：0.21 - 0.47）。
研究结论
在接受新辅助CT/CRT治疗的IB-IIIA期NSCLC患者中，pCR和MPR与更长的EFS和OS相关。EFS也与OS相关。在未来的临床试验中，pCR和MPR可以作为有用的替代终点。
亚组分析：病理反应作为可切NSCLC新辅助免疫治疗试验中EFS的替代终点[3]
研究背景
最近的一项研究表明，在可切除NSCLC的新辅助ICI试验中，pCR和MPR与2年EFS率之间存在强大的相关性。本研究分析了PD-L1状态和组织学对上述相关性强度的影响。
研究方法
本研究检索了探索ICl新辅助治疗早期NSCLC的随机对照试验（RCTs）。入组研究需满足以下标准：≥80例患者；包含ICI组（包括ICI加化疗）；包含不同PD-L1状态和组织学分类下的pCR/MPR和EFS结果亚组报告。使用加权线性回归，评估pCR和MPR与2年EFS率之间的相关性。对于试验水平分析，评估病理反应的优势比（OR）和EFS的风险比（HR）。决定系数（R 2 ）<0.6为低相关性，>0.7为强相关性。
研究结果
该研究确定了5项RCT，共2098例患者可用于分析。在PD-L1≥1%组中，pCR和MPR与2年EFS率之间的相关性很强（R2分别为0.82和0.96），但在PD-L1＜1%组中，pCR和MPR与2年EFS率之间的相关性不高（R2分别为0.67和0.64）。在鳞状NSCLC中，pCR和MPR与2年EFS率的相关性很强（R2分别为0.95和0.98）。在非鳞状NSCLC中，pCR与2年EFS率的相关性较弱（R2为0.55），而MPR与2年EFS率的相关性较强（R2为0.79）。
在试验水平分析中，PD-L1＜1%组的pCR OR与HR EFS的相关性较强，但PDL1≥1%组的相关性较差（R2分别为0.87 vs 0.46）。在鳞状和非鳞状NSCLC中，pCR OR和HR EFS的相关性较差（R2分别为0.02和0.54）。对MPR和OS的有限观察排除了这些分析。
研究结论
在可切除NSCLC中，PD-L1≥1%患者的pCR/MPR与EFS有很强的相关性和替代性。在PDL1<1%和鳞癌亚组中，pCR和MPR是2年EFS率预后的预测指标，但在试验水平上没有表现出良好的替代作用。同样，pCR在非鳞状NSCLC中也不能很好地替代EFS。未来更加成熟的随访数据将有助于进一步验证pCR作为替代终点的可行性。
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参考文献：
[1].马天宇,周世杰,程序等.非小细胞肺癌新辅助免疫治疗研究进展[J].中国肿瘤,2023,32(10):780-788.
[2].M. Provencio Pulla,et al. 2024 ESMO.Abstract#1230P
[3].N. Huang,et al. 2024 ESMO.Abstract#1235P
审批编号：CN-147667 有效期至：2025-1-21
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