吕坚院士团队顶刊发表综述：结构材料增材制造（六）在医疗中应用

江苏激光联盟导读：

近日，香港城市大学吕坚院士团队在 Materials Science and Engineering: R: Reports 上发表综述论文“Additive manufacturing of structural materials”该论文分别从增材制造领域的发展历史，材料选择，4D 打印，应用前景和趋势展望等方面做了较为系统的介绍。江苏激光联盟将陆续对其主要内容进行介绍，本文为第六部分 ，增材制造结构在医疗中的应用。

4.2. 生物医疗领域

另外一个比较活跃的AM应用的领域是医疗。

▲图1. AM技术在医疗中引用的图谱

4.2.1. 牙科植入物和骨科假体

采用AM技术制造生物植入体吸引了很多人们的目光。同在其他领域中的应用相比较，医疗植入物具有独特的用途和需要，包括高度复杂性，良好的定制化个性需求以及小批量生产的特点，而这些都是AM技术满足这一领域所对应的特点。骨科假体和牙科植入物被设计出来安装在患者的身体中来修复损伤的骨头或者牙齿，需要高的生物相容性，适宜的机械性能以及良好的个性化定制需求。精细的骨整合是植入物手术的关键，有三个因数影响着植入物的设计：主要是材料选择，表面处理和结构设计。一个不适宜的材料会导致机械力的不匹配和不均匀的应力分布，从而造成骨质溶解和最终导致植入物的失效，如植入物的松动或植入物的表面和假体周围的骨折。此外，植入物和宿主的组织之间的界面也决定着其长期的稳定性。骨科植入物的锚固点取决于植入物和宿主骨之间的界面。最后，优化的结构也对机械力的传导和组织额生长起到十分重要的作用，尤其是个性化的骨科设计。

4.2.1.1.材料

适宜的机械性能和良好的生物相容性是材料选择的基本要求。有三类材料是主要的应用在骨头和牙科领域中：他们是金属，陶瓷和聚合物。尽管传统的Ti基为基础的材料具有良好的生物相容性和耐腐蚀性能，并且广泛的应用和得到了广泛的研究与关注。但应力屏蔽效应会导致骨的不正常生长。合金，具有良好的生物相容性和生物降解特性的行为的合金，正成为植入物制造工程中比较流行的材料。涂覆脱水磷酸氢钙的Mg-Nd-Zn-Zr螺钉的可控的降解速率研究表明具有良好的生物安全性和生物有效性。陶瓷材料，由于其同骨头和牙齿具有相似的机械性能和成分，更加适合在生物医疗领域中的应用。3D打印的氧化锆陶瓷材料，如牙齿和牙冠，具有同传统制造工艺相当的机械性能。除了机械性能的相关因数之外，骨传导性也是在评估骨植入性能时的一个重要指标。Dienel等人混合三亚甲基碳酸酯和β-磷酸钙进行植入物的打印，提高了植入物的拉伸性能和生物相容性。除了金属和陶瓷之外，聚合物也是比较流行的用于牙科和骨科假体的材料，这是因为聚合物具有良好的制造性能。聚己内酯涂层液晶发展出来用在磷酸三钙支架上调节蛋白质的释放，导致了高的压缩强度。

4.2.1.2. 表面加工

如上所示，改性的表面会导致外来植入物和宿主骨之间的更好的骨整合。许多研究结果也证实了化学因素对骨整合的影响。聚己内酯支架嵌入的连接性的气泡，在组织生长因数导致厚和致密的矿物组织在植入牙本质表面生长。除了化学因数之外，Ti6Al4V合金表面的微结构表面也调节着骨细胞的分化。对于牙科植入物，Tu等人提出了一个生物活性的牙科植入物和采用激光AM技术设计了一个多孔的Ti6Al4V 合金牙科植入物，由于其多孔的表面和个性化的结构而导致了更好的骨整合。纳米改性的3D打印陶瓷在具有抗菌性质的时候也用作了个性化的设计当中。

4.2.1.3. 结构设计

矫形假肢是医疗器械，用于代替或者形成一个骨头或者连接体。在过去，骨头的植入物或假体局限于固定的模型或者版本，而患者的骨科生理学在成千上万的方式中具有不同。植入适宜的结构可以促进术后恢复。许多研究结果确定了优化后的结构，见图2所示。

▲图2. 结构设计对牙科和假体的植入至关重要：（a）设计的下颌假体提供了提升的治疗效果；（b）采用3D打印之后，同传统的商业产品相比较，在生物活性材料方面具有更多的骨形成能力；(c) 由于采用了拓扑优化之后降低了应力屏蔽效应；

这些研究提供了对设计植入物的建议。除了尝试生成随机的结构和结构参数，如随机的孔隙尺寸，有效的办法也需要用来指导结构的设计。拓扑优化的办法在骨头自适应行为的植入物的设计上。基于拓扑优化，Wu等人提出了一个局部密度限制的办法来生成一个多孔的显微结构，同小梁骨相似，具有轻质和鲁棒性以及采用了FDM的打印手段进行了制造并证实了其制造性能。一个高强度，完全多孔的假体通过拓扑优化而应用在髋关节置换术中，显示出SLM假体可以减轻应力集中和骨在仿股骨中的吸收。此外，不同的优化办法的目标可以用来解决不同的问题。一个笼子用拓扑优化的办法来设计和最大化渗透性和与此同时保持连接性。然后它采用3D打印技术进行打印并植入到狗的身上，结果显示没有残缺或其他并发症，原因是个性化的设计造成的。

除了研究方面的成果外，AM技术同时还应用在一些商业的产品中。如Zimmer生物金属公司发展了Osseo多孔钛的技术，这一技术整合了人体的CT扫描进行3D打印。这一技术已经用来制造多孔的结构，该多孔结构直接模拟人体的松质骨，并且广泛的应用到髋臼杯和楔子上。骨头状的结构呈现出的材料强度位于松质骨和小梁骨，并且是适合骨整合的结构。Stryker使用AM技术来制造了颈椎笼和膝关节植入物，此时设计了多孔的结构来迷你松质骨。

目前已经有临床研究给予报道，包括Hyemi骨盆下垂，个性化的多孔植入物，设计的椎骨体，可吸收唇裂支架和上颚治疗等。经过12个月的跟踪观察，没有发现松动或其他的问题存在，其评估指数增加。在另外一个病例中，设计了一个多孔的植入物结构并采用3D打印技术来支撑移植物和软骨下区域，从而避免机械失效和再生。肢体功能非常令人满意，并且没有其他的损伤发现。考虑到病人对移植的特殊要求，一个个性化的3D打印椎骨体被设计出来用于重建，并表现出良好的骨再生能力。具有骨髓细胞生物可吸收支架用于唇裂和上颚治疗，这得益于3D打印技术所具有的个性化的定制的优点。Chimene等人发展了一个纳米工程的离子共价纠缠生物墨水用于3D打印骨头。在经过60天的细胞诱导再模型实验，导致了细胞外基质蛋白质类的沉积，由此，再生得到了制造，显示出来的结果加速了血管的生长和新骨头的形成。

AM技术在医疗中的应用随着材料的可用性正在不断的增长，智能结构的设计，表面改性技术的进步进一步的加速了其应用。AM技术是连接患者特殊位置和个性化手术计划之间的纽带。借助科学优化和强的制造能力，个性化的医疗处理技术将会进一步的引导3D打印技术在医疗领域进入一个黄金时代。

4.2.2. 组织工程和人造器官

组织工程的目的是通过功能重建或支架来促进细胞增殖，层层的AM制造原理使得复杂的结构可以从微观的尺度到宏观的尺度进行精确的控制。理想的支架需要能够提供一个用于细胞迁移，增殖和分化成不同的组织和甚至是器官的模拟环境。智能4D打印聚合物曾经报道过，具有较好的形状记忆能力，骨髓间充质干细胞的粘附能力，增殖和分化。这一工作在4D打印技术的帮助下显著的提高了活性支架的设计能力。采用不同的AM技术进行打印，包括3D打印多尺度的支架。这一支架可以促进神经细胞的增殖和分化。对于颅骨系统，一个原位打印的生物墨水被报道用来处理肌肉体积损失。

在组织的再生过程中，血管的形成是营养物质传输和气体交换的关键，目前仍然非常难于制造和研究多血管生物支架。打印包含细胞的人工血管已经有报道。这些血管植入后三个星期之后，显示出巨大的潜力用于心血管疾病的治疗。

在最近，一个生物兼容性的基于PEGDA光聚合水凝胶，采用SLA工艺制造成多血管和血管内网络。氧气的声测和功能过程和红细胞的流动均给予了研究，见图3a-c。此外，建立在慢性肝损伤模型这一材料的生物可降解的携带物质强化了移植的潜在能力。许多3D打印的心脏补片和心脏已经被发展出来。具有自然结构的心脏在具有完全个性化的生物墨水进行打印之后，显现出潜在的打印定制化的组织和器官的巨大潜力。

▲图3. AM技术在医疗领域中的应用：（a-c）采用水凝胶网络进行大于且用于通风过程与充氧功能的多血管和血管内网络结构；（d-f）具有细胞输送能力的毛刺状磁性微观机器人的打印制造过程和形貌

▲图3的拓展图：美国莱斯大学Jordan Miller教授与华盛顿大学Kelly Stevens教授合作发表了生物3D打印的第一篇NCS，利用高精度的光刻技术提供了复杂的血管化网络结构的构建方法，为复杂组织器官的构建成为可能。

▲图3的拓展图：卡耐基梅隆大学Adam W. Feinberg教授团队在 Science 发表“3D bioprinting of collagen torebuild components of the human heart”，该研究利用悬浮胶（FRESH）作为打印支撑体（Supporting Bath），高精度的打印了心脏瓣膜及心脏等复杂结构。该研究打印的心室具有同步收缩（不再是一个补片），定向动作电位传播，以及收缩期间心室壁增厚达14%等功能。

4.2.3. 医疗诊断和处理

AM技术作为一个强大的辅助疾病的诊断和手术手段在医疗中得到了应用。基于CT扫描和核磁共振来实现患者的个性化的3D打印模型的建立。这些手段可以帮助规划和模拟手术。尤其是在微创外科手术方面所取得的成就更大。新颖的智能材料或结构可以用于医疗诊断和处理上，在近年来也多有报道。早先提到的亚微米级别的具有可控导航的磁性连续软机器人，通过进一步的优化视觉和磁控系统，可以实现狭窄区域的诊断治疗，如远端血管。这一机器人可以开辟一个新的天地用于微创手术并克服现有的挑战。Li等人设计和制造了一个毛刺状的多孔微型机器人，该机器人是采用激光光刻技术进行制造的。并且该机器人涂覆了Ni和Ti以用于磁激励和提高生物相容性，见图3d和e。实验结果表明在微型机器人上载入的细胞可以传输和释放到理想的场所。这一机器人显示出巨大的潜力用于再生医学和细胞疗法，见图3f。此外，个性化定制的头部支撑物业被JOnathan等人所实现，并且其显示出来的优势包括质量氢，成本低和安全性高等。AM技术由于具有高分辨率和高效率，而成为一个强大工具用于制造精细和复杂的部件。具有独特特征的个性化定制的人造器官和组织在不久的将来采用AM技术来实现将成为可能。

▲图4. 3D打印技术在微针系统中的应用

4.2.4. 3D打印技术及其才COVID-19（新型冠状病毒）上的应用

在最近，新型冠状病毒肆虑全球，并对全世界的经济和社会结构产生了巨大而深远的影响。Lu等人设计了一个新的和简单的用于COVID-18病毒的简易投射装置，借助这一装置可以预测其爆发和发展的趋势。AM技术呈现出在研究和制造新颖的防病毒面具和其他医疗工具等方面的独特优势，诸如呼吸器和病毒检测设备。

不同的材料已经用来进行打印面具和防护眼镜，诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯-1，4-环己基对苯二甲酸二甲酯（PETG），聚氨酯（PU）和ABS等。3D打印技术可以用来打印制造出具有复杂结构和多种功能的防护面具和保护眼镜。与此同时，浪费的材料也可以极大的减少和与此同时提高制造效率和降低成本。保护眼镜对于抗病毒的工作人员至关重要，这是因为传统的眼镜存在诸多的问题。来自浙江大学的研究人员发明了一个平台来设计个性化的眼镜，这一眼镜可以解决现有的标准制造的防护眼镜的功能性和一致性问题。

医疗中应用小结：

不同的研究人员采用了显著不同的3D打印技术在医疗的不同领域进行了研究。依据美国医疗专业协会的报道，AM的产值在牙科领域中的应用，据估计在2027年可以在牙科领域达到9.79 billion（相当于每年增长35%）。采用3D打印技术在医疗中的应用也日益增长。研究显示大约11%的医疗工业的收入来自3D打印的部件，而医疗器械或植入物占据了较大的比重。AM技术的不断增长是由于个性化医疗需求所造成的。依据 web of science的数据库，总共有1157篇研究论文是AM技术应用在生物医疗领域中的，检索的时间是2011年到2020年10月。详细的出版文献的期刊和研究论文的数量见图5（ab）。尽管在 这些领域有如此多的文献发表，但在这里我们只统计了排列在top 10的期刊给予了展示。在这top 10期刊中，Rapid Prototyping (RP)期刊拥有发表数量最多的殊荣。此外，不同国家在医疗领域中的3D打印的研究占比见图6。从图6中可以看出，美国依然占据着榜首。

图5.（a）AM技术在医疗领域中的应用：Top 10的期刊所发表的SCI论文；（b）医疗领域中AM技术的应用：每年的发表量，数据来源均为：Web of Science

▲图6. 在医疗领域中3D打印的应用在以国别进行分类时所占据的比重，数据来源：Web of Science

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