MIT博士揭秘STING蛋白新功能，打开感知危险的新方式

免疫系统一直是生物研究的最活跃领域之一。其一，是因为它和人类健康息息相关。其二，是因为生物系统与周遭病原菌的“军备竞赛”所创造的既多样又复杂精细的免疫系统，对于进化规律和生物工程有着较强的启发。

在人类的免疫系统之中，感知双链 DNA 以及细菌入侵危险信号的 STING 蛋白，是一种兼顾进化保守性和创新性的独特蛋白。在结构上，人和细菌的 STING 有着相似的配体结合区。但是，人源 STING 具有功能未知的独特跨膜区域。

在功能上，人源 STING 的激活能够进而激活多种下游反应。但是，除了针对干扰素的诱导之外，对于非经典自噬和炎症小体等其他下游通路激活原理，人们依旧不甚清楚。

在一些前人工作的启发之下，MIT 刘炳旭博士和所在团队，发现由 STING 诱导的非经典自噬和炎症小体，都是由 STING 引起的氢离子外流所引起的。

图 | 刘炳旭（来源：刘炳旭）

作为氢离子通道，STING 在激活过程中会从内质网转移到酸性的高尔基体过程中，从而诱导高尔基体氢离子外流激活的下游反应。

通过本次工作，该团队发现 STING 作为一个免疫分子，可以感知“危险信号”，从而转化成为离子外流，进而为免疫信号传递带来新的范式。

据介绍，STING 一直是颇受关注的药物靶点，尤其是在肿瘤免疫领域。以早期的细胞因子疗法为例，它曾面临多种下游通路的互相拮抗，以至于达不到理想效果。后来，人们发现对那些只会引起特定下游反应的细胞因子加以改造，可以达到更好的疗效。而特定性地控制 STING 的下游反应，是否会引起更好的疗效？这依然是一个开放性问题。

那么，这一研究是如何完成的？据介绍，刘炳旭一直有夜里阅读和本行无关文献的习惯（特别是实验做不出来的时候）。此前的一篇研究非经典自噬的论文[1]、以及一篇研究研究 NLRP3 激活机理的论文[2]，这两篇论文撰写得既清晰、又漂亮，在读完之后刘炳旭甚至连细节都记得。

2021 年初，他在研究其他问题时恰好读到另外两篇论文[3-4], 这让他意识到 STING 会引起非经典自噬和炎症小体激活。

当时，他碰巧在研究 STING 多聚化的结构问题，所以在读论文时多瞄了两眼 STING 激活态的结构，结果发现跨膜区好像有个洞。

“想到 STING 如果是离子通道，那么这个理论就可以解释所有现象。但是，离子通道研究并不算我们实验室专长，而我们的这个想法离既定免疫领域和离子通道传统范式都相距较远。后来，我们曾去寻求合作但却四处碰壁，而且当时也没有更好的证据支持我们的想法。”刘炳旭说。

2022 年初，当其他课题组第一次解出 C53/STING 分子结构时候，刘炳旭和同事意识到 C53 结合 STING 的位置，或许正好可以抑制 STING 离子通道功能。

2022 年 9 月中旬，刘炳旭拿到 C53 分子，后边所有实验基本都和预期保持一致。刘炳旭表示：“在我们想要 C53 分子的时候，没有试剂公司卖这个药物，于是就和开发这个分子的公司谈判了 3 个月，就要谈成的时候因为研究所和这个公司在细节上有着无法调节的矛盾，所以谈崩了。”

谈崩当天，他觉得没法拿到分子也没法做实验，当时就和导师说这个课题没法做了。但是到了晚上刘炳旭又觉得这么漂亮的假设，就这么放弃了有点不甘心。

“于是我去网上搜了一下，发现有公司刚刚开始售卖 C53 这个分子，货品刚刚上架以至于货号都是错的，负责采购的人还需要打电话去定。C53 分子在两天之后寄到，我们做了第一个实验，结果和我们预计一模一样，就知道我们的假设应该是对的。”刘炳旭说。

最终，相关论文以《人的 STING 是一种质子通道》（）为题发在 Science，刘炳旭是第一作者兼共同通讯，MIT 教授达雷尔·欧文（）和美国博德研究所教授尼尔·哈科恩（）担任共同通讯[5]。

图 | 相关论文（来源：Science）

下一步，刘炳旭将加入美国华盛顿大学大卫·贝克（）课题组学习蛋白质设计。其表示：“读博期间我在研究生物进化过程时，在获得新能力去应对新挑战的同时，也意识到了原装系统的局限。自然进化依靠于已有模版进行组装突变，在十亿年的尺度上创造了令人叹为观止的复杂机器，但是对日新月异的人类社会的新需求，速度远远不够。随着理性设计功能的愈发增强，希望生物学研究能从解构时代进入建构时代。”

参考资料：

1.Xu et al, Cell, 2019

2.Chen et al，Nature, 2018

3.Fischer et al, JCB, 2020

4.Gaidt et al, Cell, 2017

5.Liu, B., Carlson, R. J., Pires, I. S., Gentili, M., Feng, E., Hellier, Q., ... & Hacohen, N. (2023). Human STING is a proton channel.Science, 381(6657), 508-514.