研究人员：破坏 Asxl1 基因能改善免疫疗法

免疫疗法，即利用患者自身的免疫系统来治疗疾病，在一些癌症患者中显示出了希望，但在大多数患者中并未奏效。圣裘德儿童研究医院及其同事的新研究发现，破坏 T 细胞中的 Asxl1 基因，提升了对一种被称为免疫检查点阻断的免疫疗法的敏感性，并在模型系统中改善了长期的肿瘤控制。该研究结果发表于《科学》杂志。

免疫系统的细胞使用“检查点”或信号来告知它们如何对病变细胞或病原体做出反应。肿瘤可以劫持这些检查点来关闭免疫系统，帮助癌细胞隐藏和存活。免疫检查点抑制剂或阻断剂可以阻止肿瘤的抑制作用，帮助免疫系统发现并杀死癌细胞。

“我们发现破坏 T 细胞中的 Axsl1 基因会致使对免疫检查点阻断产生更好的反应，”圣裘德骨髓移植和细胞治疗部的高级共同通讯作者 Caitlin Zebley 医学博士、哲学博士说。

接触到过多肿瘤细胞碎片的 T 细胞也可能会变得精疲力竭，并失去杀死癌细胞的能力。研究人员指出，去除 Asxl1 能够防止 T 细胞衰竭，进而实现长期的免疫反应。

“我们发现 Asxl1 掌控着表观遗传检查点，这个检查点加剧了 T 细胞向衰竭状态的终末分化。当 T 细胞分化越过这个检查点时，它们对于免疫治疗基本上就派不上用场了，”圣犹大免疫学系的共同通讯作者本·扬布拉德（Ben Youngblood）博士说。“我们对这个分子检查点的发现是该领域的一项关键进展，因为它如今让我们能够进一步对 T 细胞进行改造，使其具备持久的抗肿瘤反应。”

要得出这一发现，既需要在免疫细胞信号传导和免疫治疗方面拥有专业知识，也需要有接受过免疫检查点阻断治疗且成功治愈的患者样本，这凸显了科学研究中合作的重要性。

“免疫疗法拯救了不计其数的生命。今天的这一发现表明了表观遗传学能够进一步优化这些强有力的治疗手段，从而帮助更多的人。”

共同作者彼得·A·琼斯（Peter A. Jones）博士、理学博士（荣誉），他是范安德尔研究所（Van Andel Institute）的所长兼首席科学官，同时也是范安德尔研究所 - 抗癌表观遗传学梦之队（Van Andel Institute–Stand Up To Cancer Epigenetics Dream Team）的共同负责人，他表示，该团队提供了接受免疫治疗的患者的数据。

“我们非常高兴能支持这项极其重要的工作，它凸显了我们在共同应对癌症时合作的强大力量。”

这一发现让詹姆斯·P·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）荣获 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。但这种方法并非对所有患者都有效。因此，杨布拉德（Youngblood）、泽布利（Zebley）等人检查了应答者的遗传学，以确定对免疫检查点阻断有反应的个体的生物学特性有何不同。

“我们观察了一小群患有骨髓增生异常综合征的患者，他们在接受特定的检查点抑制剂治疗后，长期生存率有了显著提高，”泽布利说。“我们发现所有这些患者的 T 细胞中都存在 ASXL1 突变，并决定进一步研究。”

研究人员随后将小鼠 T 细胞中的 Asxl1 去除。

他们发现，在检查点阻断期间，和具有完整 Asxl1 的小鼠相比，这些小鼠的免疫系统控制肿瘤的能力更强，且控制时间更久。

进一步的研究显示，去除 Asxl1 能够通过保留一小群避免衰竭且在一年多时间里保持其抗癌作用的 T 细胞来改进治疗效果。

“我们表明，Asxl1 的破坏赋予了 T 细胞优越的长期治疗潜力，这或许是未来基于 T 细胞的免疫疗法设计的一个颇具前景的策略，”泽布利说道。