癌症基因组拷贝数“个性签名”

撰文 | 十一月

DNA的获得和丢失在癌症中普遍存在，这是复制应激胁迫、有丝分裂错误、纺锤体多极以及断裂-融合-桥接循环过程最终导致的结果，这也是癌症细胞中染色体数目不稳定以及非整倍体出现的原因【1-2】。癌症细胞拷贝数特征的研究有助于发现癌症的起始、进展以及治疗抵抗等。

近日，英国伦敦学院大学Nischalan Pillay研究组以及美国加州大学圣地亚哥分校Ludmil B. Alexandrov研究组合作在Nature上发表了文章Signatures of copy number alterations in human cancer，提出了一个用于研究人类癌症基因拷贝数改变的工作范式，涵盖了包括全基因组测序、全外显子组测序、亚硫酸氢盐测序、单细胞DNA测序和SNP6微阵列数据等多种类型的数据，为癌症细胞中突变类型的多样性等研究提供了方法。

除了单个染色体的改变，基因组拷贝数的改变也会通过全基因组加倍（Whole-genome doubling，WGD）以及染色体碎裂（Chromothripsis）导致。全基因组加倍会导致全部染色体从二倍体变为四倍体状态，而染色体破碎则会导致与复制相关的重排，这些过程的存在导致癌症基因组非常复杂。

作者们先前开发了一个计算框架，可以将体细胞中的单碱基取代、双碱基取代、小的插入、删除等突变特征进行分析，这些突变特征的分析可以对单碱基水平上癌症基因组塑造过程的内源性、外源性因素提供前所未有的见解【3-5】。但是关于癌症基因组中重排的信息只能通过全基因组的测序得到。为了解决这一问题，作者们开发了一个工作框架，可以对癌症的基因拷贝数据提供特异的“个性签名”，通过定量化的方式来衡量基因组不稳定的程度。

作者们的工作框架基于癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA），另外为了确保该框架在各个平台上的泛化使用，作者们优化了每个平台的基因拷贝数调用策略，这使得全基因组、全外显子组测序和SNP6谱线衍生的拷贝数谱线之间的汇总向量具有很强的一致性。

作者们使用复制数目矩阵（Copy number matrices）建立并广泛验证癌症基因组中的基因组数目，并由此建立一个参考数据库。通过此方法能够检测所有样本中的数据共享模式，又能够量化每一个癌症基因组拷贝数的“个性签名”。由此，作者们确认了21中不同泛癌症标记。通过这些标记方法能够重建癌症基因组图谱中97%的的拷贝数据图谱，剩下3%重构较差，因此很难得到有效的基因组拷贝数签名。

21个拷贝数“个性签名”再次进行分类，根据其最普遍的特征将其分为6组（图1）。例如，染色体拷贝数1-2组主要特征是大于40Mb杂合子片段，总基因组复制数为2或者3-4的癌症基因组拷贝数签名。再比如染色体拷贝数9-12组主要富含杂合性缺失部分，片段小于40Mb。此外，通过横向比较不同的染色体拷贝数，作者们定义了三个额外的“个性签名”。

图1 21个不同癌症基因组“个性签名”

随后，作者们对21个不同基因组拷贝数“个性签名”在不同类型癌症中的分布进行检测。其中“个性签名”1-2在大多数癌症类型中都存在。另外，部分“个性签名”是通过特定的癌症类型提取而获得的，因此是比如葡萄膜黑色素瘤、乳腺癌、肺鳞癌、卵巢癌、肝癌和副神经节瘤所特有的拷贝数特征。这种癌症类型的确立及其组成特征反映了人类癌症中通过全基因组加倍、染色体破碎和非整倍体等过程导致的基因组异质性。

总的来说，作者们所建立的工作范式为不同肿瘤类型的分类提供了新的拷贝数“个性签名”方法。这一方法可以对33种人类癌症类型的拷贝数模式进行解释，并归结为基因组加倍、非整倍性、杂合性丧失、同源重组缺失、染色体蓟数和单倍化等生物学现象。通过揭示癌症的基因组拷贝数的“个性签名”，为人类癌症的研究提供了新的模式。

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04738-6

制版人：十一

参考文献

1. Sansregret, L. & Swanton, C. The role of aneuploidy in cancer evolution.Cold Spring Harb. Perspect. Med.7, a028373 (2017).

2. Levine, M. S. & Holland, A. J. The impact of mitotic errors on cell proliferation and tumorigenesis.Genes Dev.32, 620–638 (2018).

3. Alexandrov, L. B. et al. The repertoire of mutational signatures in human cancer.Nature578, 94–101 (2020).

4. Alexandrov, L. B. et al. Signatures of mutational processes in human cancer.Nature500, 415–421 (2013).

5. Koh, G., Degasperi, A., Zou, X., Momen, S. & Nik-Zainal, S. Mutational signatures: emerging concepts, caveats and clinical applications.Nat. Rev. Cancer21, 619–637 (2021).

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