生物制剂助力治疗升级：重度哮喘精准化治疗势在必行

从核心机制与循证证据入手，揭秘重度哮喘治疗关键。

支气管哮喘（哮喘）是常见的慢性呼吸道疾病，近年来其患病率在全球范围内有逐年增加趋势。经过长期规范化治疗多数哮喘可达到临床控制，但仍有部分患者即使连续规范使用中－高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）-长效β2受体激动剂（LABA）治疗方案3个月及以上，并且针对共患疾病和环境因素等进行处理后仍未控制，或者在高剂量ICS-LABA治疗方案降级时哮喘出现加重，即“重度哮喘”[1]。这类患者虽占比较少，但相关医疗成本约占哮喘患者医疗总成本的60%以上[2]，给患者自身和医疗系统带来巨大负担。近年来，生物制剂在哮喘治疗中的应用取得了显著进展，特别是针对重度哮喘患者。生物制剂通过靶向哮喘的特定炎症通路，相较传统哮喘治疗药物在治疗效果方面有所提升，为重度哮喘患者带来了新的治疗选择。

重度哮喘挑战重重，

传统治疗“力有未逮”

据中国哮喘患病和发病危险因素的流行病学调查（CARE）结果显示，我国14岁及以上青少年和成人哮喘患病率为1.24%，其中重度哮喘占7.1%，重症难治性哮喘占5.99%。在哮喘儿童中，重度哮喘患病率约5%[2]。相对于轻中度哮喘，重度哮喘急性发作风险高出5倍，因发作而导致的急诊就诊率、住院率和入住重症监护病房率均明显增加，并且还可造成劳动能力丧失、学业影响、早年死亡等间接损失，甚至造成患者死亡[2]。因此，提高重度哮喘的诊治和管理水平，对改善哮喘的整体控制水平和疾病预后以及降低医疗成本都具有重要意义。

目前，我国哮喘主要遵循以激素使用为主的阶梯治疗方案，但重症哮喘患者常表现有激素抵抗的特点，这种激素抵抗的特点使得以高剂量ICS为主的重症哮喘治疗方案面临重大挑战。

一项多中心大型队列研究（C-BIOPRED）研究显示，我国重度哮喘患者中99.78%使用ICS/LABA方案[3]。我国一项研究显示，在中国的重度哮喘患者中超过80%既往一年会发生至少1次的急性发作，其中64%的患者有2次及以上的急性发作[4]。

C-BIOPRED研究显示，在现有治疗体系下我国重度哮喘患者基线肺功能（FEV1%pred）约为61%-65%，与西方国家存在较大差异[3,5]。对于已使用高剂量ICS+LABA维持治疗，症状仍未控制的患者可加用口服糖皮质激素（OCS）治疗，但长期使用OCS可引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤变薄、肌无力等[1]。

如何使重度哮喘患者能够实现哮喘的治疗目标，即达到哮喘症状的良好控制，维持正常的活动水平，同时尽可能减少急性发作、死亡、肺功能不可逆损害和药物相关不良反应的风险[1]？生物制剂或能成为重度哮喘治疗难题的解题关键。

从循证证据，

看生物制剂如何突破重度哮喘治疗桎梏

重度哮喘的气道炎症水平通常较轻中度哮喘更严重，与多种炎症细胞和炎症因子的异常产生和释放有关。其中IL-5可促进嗜酸性粒细胞（EOS）成熟和活化；IL-4促进Th0细胞向Th2细胞分化及B淋巴细胞生成IgE；IL-13诱导B淋巴细胞生成IgE，促进EOS向气道迁移，促进成纤维细胞增殖及胶原合成，还可诱导气道平滑肌细胞收缩引起气道反应性升高。上述细胞因子可进一步促进2型炎症，形成恶性循环[2]。当前针对重度哮喘的生物制剂靶点主要聚焦于IL-5Rα、IL-5、IL-4Rα、IgE[1]，各自靶向重度哮喘发病的关键环节，精准狙击，从根源上调控免疫失衡。

本瑞利珠单抗是一种IL-5Rα拮抗剂，通过直接靶向结合EOS表面IL-5Rα，阻断IL-5与受体结合，并结合自然杀伤细胞，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用快速EOS诱导凋亡，可快速并显著降低外周血、痰及组织中EOS计数[1]。一项纳入中国重度哮喘患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究（MIRACLE）[6]，评估了本瑞利珠单抗对于重度嗜酸性粒细胞哮喘（SEA）患者的疗效与安全性，其主要终点为血EOS≥300/μL的重度哮喘患者年急性发作率。结果显示，相较于安慰剂，本瑞利珠单抗治疗48周时，SEA患者年急性发作率降低74%（RR 0.26，95% CI 0.19~0.36，P<0.0001），并且患者pre-BD FEV1改善250mL（LSD 0.25，95% CI 0.17~0.34，P<0.0001）。亚组分析显示，本瑞利珠单抗在中国人群亚组中的疗效和安全性与总体人群相似。我国指南中，对于外周EOS计数≥150/μL的重度哮喘患者，可以推荐使用抗IL-5Rα单克隆抗体，对于合并持续气流受限、慢性鼻窦炎伴有鼻息肉（CRSwNP）或使用OCS维持治疗、既往急性发作频繁的患者疗效显著[1]。

美泊利珠单抗是一种抗IL-5单抗，可特异性结合IL-5，阻断IL-5信号通路，抑制体内EOS的生物活性并使其数量降低至正常水平，从而控制EOS所介导的炎症，改善气道组织损伤及气道重塑等[1]。其在中国开展的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究显示[7]，治疗第52周时，与安慰剂相比，美泊利珠单抗治疗后患者具有临床意义的哮喘发作（CSE）率减少65%（RR 0.35，95%CI 0.24~0.50，P＜0.001），且达到CSE的时间更长（P<0.001），治疗组患者未出现急性加重导致的住院或急诊率为96.6%，从第4周开始直至第52周，治疗组患者支气管扩张剂给药前FEV1均显著优于安慰剂组，第52周时治疗组患者FEV1较基线提高263ml。我国指南推荐抗IL-5单抗用于外周血EOS计数≥150/μl或≥300/μl的重度哮喘患者[1]。

度普利尤单抗是一种抗IL-4Rα单抗，该药与IL-4Rα结合，同时阻断IL-4和IL-13信号通路，抑制气道炎症，降低FeNO、痰EOS和IgE水平，还可显著减少黏液堵塞和气道重塑，同时改善肺通气和小气道功能[1]。其Ⅲ期LIBERTY ASTHMA QUEST研究显示，在FeNO≥25ppb或血EOS≥150cells/μL的未控制哮喘患者中，经度普利尤单抗治疗24周时患者年急性发作率从1.6降至0.13，相较安慰剂组降低74%[8]；在FeNO≥25ppb和/或血EOS≥300cells/μL的未控制中至重度哮喘患者中，度普利尤单抗联合标准治疗52周后，患者肺功能相较基线改善550mL[9]。在指南中抗IL-4Rα单抗被推荐用于控制不佳的重度哮喘患者，其2型炎症生物标志物高于特定水平（如外周血EOS计数≥150/μl且≤1500/μl；或FeNO≥25 ppb），或需要OCS进行维持治疗的哮喘患者[1]。

奥马珠单抗是一种抗IgE单抗，可特异性与游离IgE的Fc段结合，阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等靶细胞的FcεRI受体结合，从而抑制IgE介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化和脱颗粒[1]。我国一项上市后大型真实世界研究显示，在6岁及以上中度至重度过敏性哮喘患者中，经奥马珠单抗治疗后16周和24周的治疗应答率均超70%，并且该研究未报告新的安全性信号[10]。该类抗IgE单抗主要用于吸入中-高剂量ICS，并联合LABA、LAMA等其他控制药物治疗后，症状仍未控制，且血清总IgE水平增高的中重度过敏性哮喘[1]。

综上可知，在大量循证数据的验证下，生物制剂不仅能够显著减少重度哮喘急性发作次数、改善肺功能、减轻哮喘症状，还在长期应用中展现出良好安全性，患者生存状态得到全方位提升。

注：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较。

靶向关键效应细胞，

嗜酸性粒细胞成为重度哮喘治疗关键

根据诱导痰细胞分类计数，重度哮喘可分为嗜酸粒细胞性哮喘、中性粒细胞性哮喘、混合细胞性哮喘和少粒细胞性哮喘[1]。其中SEA占绝大多数。目前外周血EOS计数≥150/μl可作为判定嗜酸性粒细胞表型或2型炎症内型的依据，亦可作为评估抗炎治疗效果和启动及评估生物靶向药物是否有效的指标之一[1]。

既往有研究观察到，嗜酸性粒细胞增多与急性发作风险增加近1倍（88%）有关，痰EOS≥3%与哮喘患者肺功能恶化风险增加6.6倍有关[11,12]。对哮喘病理生理机制进行深入研究后提示，嗜酸性粒细胞表型可通过影响哮喘的病理来影响治疗结局与预后。

病毒、真菌、过敏原等哮喘刺激因素促进EOS向气道及肺迁移、浸润，而气道组织中EOS的募集与激活在哮喘的病理机制中扮演重要角色[13,14]：

EOS可合成、储存和分泌多种细胞因子，包括Th2细胞因子（IL-5, IL-4和IL-13）和Th1细胞因子（IL-12和IFN-γ），并且还可通过分泌IL-6诱导B细胞活化、增强树突状细胞的抗原呈递直接或间接影响其他白细胞而造成免疫紊乱；

其次，活化的EOS可通过释放介质和细胞相互作用直接或间接导致气道高反应性和粘液分泌；

此外，EOS释放高电荷的碱性蛋白，发挥多种细胞毒性作用，导致哮喘肺组织损伤造成细胞损伤，并可能通过产生TGF-β，促进成纤维细胞的增殖和肌成纤维细胞的分化，最终在气道重塑中发挥重要作用。

可以看到，嗜酸性粒细胞介导的炎症反应在哮喘发病机制中扮演着核心角色，并通过多种细胞间的相互作用和信号传导，促进了气道炎症的发展和维持。因此靶向EOS的生物制剂在重度哮喘中展现出强大治疗潜力，成为重度哮喘治疗新利刃。

小结

重度哮喘严重影响哮喘患者的生活质量，具有一定的致残、致死风险，是临床治疗中面临的一大难题，我国重度哮喘的控制水平目前距离西方国家仍有一定差异。重度哮喘是一种具有明显异质性和复杂病理生理特点的疾病，传统治疗往往在疗效和安全性方面仍然存在不足，完善其个体化生物治疗方案对于推动精准化治疗、提升重度哮喘控制水平至关重要，幸运的是当前靶向IL-5R、IL-5、IL-4Rα、IgE的生物制剂已然令重度哮喘的治疗不再束手无策。SEA是重度哮喘中最常见的表型，EOS作为关键炎症效应细胞，针对其进行靶向治疗可精准阻断炎症进展，助力哮喘治疗目标的实现，为重度哮喘患者带来新的希望和更优质的治疗选择。

参考文献：

[1] 中华医学会呼吸病学分会.支气管哮喘防治指南(2024年版)[J].中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(03):208-248.

[2] 中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会, 中国哮喘联盟. 重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(20): 1759-1789.

[3] Zhang Q, Fu X, Wang C, et al. Severe eosinophilic asthma in Chinese C-BIOPRED asthma cohort. Clin Transl Med. 2022;12(2):e710.

[4] 王文雅，林江涛，周新，等．我国＞14岁重症哮喘患者的临床特征和患病危险因素[J].中华医学杂志，2020, 100(14):1106-1111.

[5] Rönnebjerg L, Axelsson M, Kankaanranta H, et al. Severe Asthma in a General Population Study: Prevalence and Clinical Characteristics. J Asthma Allergy. 2021 Sep 16;14:1105-1115.

[6] Lai K, Sun D, Dai R, et al. Benralizumab efficacy and safety in severe asthma: A randomized trial in Asia. Respir Med. 2024 Apr 1:107611.

[7] R. Chen, L. Wei, Y. Dai, et al. Efficacy and Safety of Mepolizumab as an Add-on Therapy in Chinese Patients With Severe Eosinophilic Asthma: A Randomized, Double-Blind, Parallel Group Phase 3 Study (abstract). Am J Respir Crit Care Med 2023;207:A4766.

[8] Q. Zhang, N. Zhong, H. Fang, et al. Efficacy and Safety of Dupilumab in Patients From China With Persistent Asthma: A Subgroup Analysis of a Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled, Parallel-Group, Phase 3 Study. Am J Respir Crit Care Med 2023;207:A4768.

[9] Pavord ID, Bourdin A, Papi A, et al. Dupilumab sustains efficacy in patients with moderate-to-severe type 2 asthma regardless of inhaled corticosteroids dose. Allergy. 2023 Nov;78(11):2921-2932.

[10] Su N, Zhi L, Liu F, et al. Real-World Safety and Effectiveness of Omalizumab in Moderate to Severe Allergic Asthma Patients in China: A Post-Authorization Study[J]. J Asthma Allergy, 2023,16:625-636.

[11] Cheng SL, Chiu KC, Ko HK, et al. Comparing Patient Characteristics, Clinical Outcomes, and Biomarkers of Severe Asthma Patients in Taiwan. Biomedicines. 2021 Jul 1;9(7):764.

[12] Talini D, Novelli F, Bacci E, et al. Sputum eosinophilia is a determinant of FEV1 decline in occupational asthma: results of an observational study. BMJ Open. 2015 Jan 5;5(1):e005748.

[13] Trivedi SG, Lloyd CM. Eosinophils in the pathogenesis of allergic airways disease. Cell Mol Life Sci. 2007 May;64(10):1269-89.

[14] McBrien CN, Menzies-Gow A. The Biology of Eosinophils and Their Role in Asthma. Front Med (Lausanne). 2017 Jun 30;4:93.

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。

审批编号：CN-157735，过期日期：2026年4月14日

*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。