病危的原因很蹊跷。嘉靖派遣御史王大任等求方术之书，招得方士王金等人。王金等人吹嘘能炼丹药，服之长生不老。嘉靖深信不疑，欣然服药，就此一病不起。延至十二月，病势垂危，便从西苑移居乾清宫，移居当天，驾崩。
自从嘉靖三十一年（公元1552年）徐阶进入内阁，到嘉靖去世，已十五年。嘉靖四十一年（公元1562年）徐阶担任首辅至今，也已五年，徐阶对嘉靖已有感情。特别是担任首辅这几年，徐阶与嘉靖接触更多，嘉靖对徐阶越来越倚重，君臣之情，日趋融洽。徐阶寄希望于嘉靖政弦更张，成一代明君，却不料嘉靖突然薨逝，心中的悲伤，自不待言。
皇帝驾崩，国之大事，办丧事，迎新君，一大堆的礼仪，有待理清，疏忽不得。而眼前最重要的是撰写皇帝的遗诏，遗诏应总结皇帝的一生，继往开来，开一代新局。徐阶思以嘉靖遗诏的名义革除弊政，所以草拟遗诏之事非同小可。
徐阶主张票拟由内阁共拟，嘉靖遗诏自然也应内阁共拟。可此时徐阶已经发现，自己看错人了，引荐的郭朴、高拱都不是善茬，一旦意见不统一，争论起来，革故鼎新的力度会受到影响。
说白了，嘉靖并没有什么遗嘱，嘉靖遗诏倒是徐阶本人总结旧朝，迎接新朝的政策思路。这一次，徐阶擅权了，他不与阁僚商议，却与尚未进入内阁的学生张居正密议。此举目的是希望张居正明白自己的良苦用心，以后接过自己手中首辅之棒，把政策延续下去。但也得罪了高拱、郭朴，埋下了内阁纷争的祸根，致仕之后，又几乎为自己招来了灭顶之灾。
嘉靖遗诏的颁布，使徐阶的仕途登上了辉煌的顶峰。
徐阶、张居正起草的遗诏，其立足点是以嘉靖的口吻，对嘉靖四十五年的统治作深刻的反思，并做出最后的评估。
遗诏称自己“本应敬天勤民是务”，但“只缘多病，过求长生，遂致奸人乘机诳惑，祷词日举，土木颇兴”，这种做法“既违成宪，亦负初心”，以悔过之态度，否定了斋醮求长生的荒唐之举。
接着，遗诏确定皇位的继承人裕王朱载垕，肯定了裕王的继承权。
然后嘱咐丧葬事宜的安排。这安排也很具革新精神，丧礼以日代月，二十七天就脱下丧服。藩王、各部长官不许擅离职守，各在本处早晚哭灵，民间音乐嫁娶勿禁。
最后一段是平反昭雪。四十五年中被惩处的言官“存者召用，殁者抚恤，关押的释放复职”，方士人等“照查情罪，各正刑章”。斋醮、工程等加重百姓负担之事“悉皆停止”，“诏告中外，咸使知闻”。
当徐阶率内阁大臣进入皇极殿之时，只见朝堂已一片素白，宫灯上也蒙上白布，两百余文武大臣披麻戴孝，面北列成两行，内阁大臣面南排成一行。皇极殿内寂静肃穆。徐阶从身旁的李春芳手中捧过遗诏，跨前一步，以带着哭声的嘶哑的嗓子说：“颁遗诏！”只见大小臣工齐刷刷一齐跪倒。
“奉天承运，皇帝诏曰：朕以宗人入继大统，获奉宗庙四十五载……”这是嘉靖皇帝的最后一道圣旨，内容悉是国之大事，全场屏息，侧耳细听，恐怕漏听一个字，恨不能耳朵里伸出手来，抓住每句话。嘉靖帝对斋天求长生的忏悔和否定，命皇子朱载垕承继大统的旨令，丧礼的嘱咐，尤其是对登基四十五年来因敢于直言而杖死、贬斥、革职、囚禁的臣子一体同仁，予以平反昭雪，并要求继承者“子以继志、述事，兼善为孝；臣以顺将、匡救，两尽为忠”的遗命时，大臣们终于松了口气。